藥劑學(xué)-第三章-藥物溶解與溶出及釋放.ppt

藥物溶解與溶出及釋放 藥物溶液的形成理論 本章內(nèi)容提要 1 2 3 藥用溶劑的種類及性質(zhì) 藥物的溶解度與溶出速度 藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法 內(nèi)容提要 藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ) 對(duì)藥用溶劑的選擇有一定的要求 尤其是注射用非水溶劑 其種類 用量均受限制 藥物的溶解性是決定能否形成溶液劑的首要條件 因此 本章對(duì)藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素 增溶方法 測(cè)定方法等進(jìn)行了討論 藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求 滲透壓 pH pKa 表面張力 粘度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo) 第一節(jié)藥用溶劑的種類和性質(zhì) 藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ) 以溶液狀態(tài)使用的制劑有 1 注射劑 2 內(nèi)服的有 合劑 芳香水劑 糖漿劑 溶液劑和酊劑等 3 外用的有 洗劑 搽劑 灌腸劑 含漱劑 滴耳劑 滴鼻劑等 4 高分子溶液 一 藥用溶劑的種類 一 水水是常用的極性溶劑 其理化性質(zhì)穩(wěn)定 有很好的生理相容性 根據(jù)制劑的需要制成注射用水 純化水與制藥用水使用 二 非水溶劑醇類與多元醇 醚類 酰胺類 酯類 植物油類 亞砜類 1 醇類 如乙醇 丙二醇 甘油 1 3 丁二醇 異丙醇 聚乙二醇 200 300 400 600 苯甲醇等 這類溶劑多數(shù)能與水混合 2 二氧戊環(huán)類 如甲醛縮甘油 4 羥甲基 1 3二氧戊環(huán) 5 羥基 1 3二氧戊環(huán)等 能與水 乙醇 酯類混合 3 醚類 如四氫糠醛聚乙二醇醚 二乙二醇二甲基醚 能與水混合 并溶于乙醇 甘油 4 酰胺類 如二甲基甲酰胺 二甲基乙酰胺 正 羥乙基 乳酰胺 N N 二乙基乳酰胺 N N 二乙基吡啶酰胺等 能與水混合 易溶于乙醇中 5 酯類 如三醋酸甘油酯 乳酸乙酯 油酸乙酯 乙酰丙酸丁酯 苯甲酸芐酯 肉豆蔻酸異丙酯等 6 植物油類 如豆油 玉米油 芝麻油 花生油 紅花油等 作為油性制劑與乳劑的油相 7 亞砜類 如二甲基亞砜 能與水 乙醇混溶 二 藥用溶劑的性質(zhì) 溶劑的極性直接影響藥物的溶解度 溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來(lái)衡量 一 介電常數(shù) dielectricconstant 溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力 它反映溶劑分子的極性大小 介電常數(shù)借助電容測(cè)定儀 通過(guò)測(cè)定溶劑的電容值C求得 C C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大 介電常數(shù)小的極性小 C0 電容器在真空時(shí)的電容值 常以空氣為介質(zhì)測(cè)得的電容值代替 通常測(cè)空氣的介電常數(shù)接近于1 一些溶劑的介電常數(shù) 20 物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù) 二 藥用溶劑的性質(zhì) 溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力 也是表示分子極性大小的一種量度 溶解度參數(shù)越大 極性越大 二 溶解度參數(shù) solubilityparameter Ei是分子間的內(nèi)聚能 Vi是物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積 是溶解度參數(shù) Hv是摩爾氣化熱 R是摩爾氣體常數(shù) T是熱力學(xué)溫度 兩組分的溶解度參數(shù)越接近 他們?cè)侥芑ト?i Ei Vi 1 2 Ei Hv RT i Hv RT Vi 1 2 由于整個(gè)生物膜的 i平均值 21 07 0 82與正辛醇的 i值 21 07 接近 因而正辛醇常用來(lái)模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑 第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度 溶解度 solubility 系指在一定溫度 氣體在一定壓力 下 在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量 是反映藥物溶解性的重要指標(biāo) 有兩種表示方法 1 溶解度常用一定溫度下100g溶劑中 或100g溶液或100ml溶液 溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示 2 溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol L表示 一 藥物的溶解度 藥物溶解度有七種提法 極易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 極微溶解 幾乎不溶或不溶 一 藥物溶解度的表示方法 例如 咖啡因在20 水溶液中溶解度為1 46 即表示在100g水中溶解1 46g咖啡因時(shí)溶液達(dá)到飽和 各國(guó)藥典中常以近似溶解度的術(shù)語(yǔ) 如 1g藥物所需溶劑量ml 表示 極易溶解 1 1 易溶 1 10 溶解 1 30 略溶 1 100 微溶 1 1000 極微溶 1 10000 不溶 1 10000 藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國(guó)藥典 默克索引 TheMerkIndex 專門性的溶解度手冊(cè)等 對(duì)一些查不到的藥物溶解度數(shù)據(jù) 就需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定 二 溶解度的測(cè)定方法 1 藥物的特性溶解度及測(cè)定方法 藥物的特性溶解度 intrinsicsolubility 是指藥物不含任何雜質(zhì) 在溶劑中不發(fā)生解離或締合 也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度 是藥物的重要物理參數(shù)之一 對(duì)新化合物而言更有意義 1 藥物的特性溶解度及測(cè)定方法 特性溶解度的測(cè)定是根據(jù)相溶原理圖來(lái)確定的 具體方法為 在測(cè)定數(shù)份不同程度過(guò)飽和溶液的情況下 將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡 離心或過(guò)濾后 取出上清液并作適當(dāng)稀釋 測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度 以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo) 藥物質(zhì)量 溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖 直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度 直線1表明藥物解離或締合 雜質(zhì)增溶 直線2表明藥物純度高 無(wú)解離與締合 無(wú)相互作用 直線3表明存在鹽析或離子效應(yīng) 特性溶解度測(cè)定曲線 2 藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法 藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度 測(cè)量的具體方法是 取數(shù)份藥物 配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液 置恒溫條件下振蕩至平衡 經(jīng)濾膜過(guò)濾 取濾液分析 測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖 圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A 即為該藥物的平衡溶解度 平衡溶解度的測(cè)定曲線 A 注意事項(xiàng) 無(wú)論測(cè)定哪種溶解度都需在低溫 4 5 和體溫 37 兩種條件下進(jìn)行 如考察穩(wěn)定性對(duì)溶解度的影響 應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng) 應(yīng)恒溫?cái)嚢璨⒖紤]藥物達(dá)到溶解平衡的時(shí)間 取樣溫度與測(cè)試溫度應(yīng)一致 并濾除未溶的藥物 1 藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu) 相似相溶氫鍵對(duì)藥物的溶解度影響較大藥物分子與溶劑 極性 分子的氫鍵有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度 難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度 三 影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法 溶解度 藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵 極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度 2 溶劑化作用和水合作用 藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān) 陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng) 一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4個(gè)水分子 水合作用于離子大小 表面積也有關(guān)藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度 晶型不同 導(dǎo)致晶格能不同 藥物的熔點(diǎn) 溶解速度 溶解度等也不同 無(wú)定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大 3 多晶型的影響 4 溶劑化物 在多數(shù)情況下 溶解度和溶解速度按水合物 無(wú)水物 有機(jī)化物的順序排列 藥物溶劑化對(duì)藥物熔點(diǎn)和溶解度的影響 括號(hào)中為溶劑與藥物的摩爾比或晶型 對(duì)于可溶性藥物 粒子大小對(duì)溶解度影響不大 而對(duì)于難溶性藥物 粒子半徑大于2000nm時(shí)粒徑對(duì)溶解度無(wú)影響 但粒子大小在0 1 100nm時(shí)溶解度隨粒徑減少而增加 用Ostwald Freundlich方程描述難溶性藥物與粒子大小的定量關(guān)系 5 粒子大小的影響 6 溫度的影響 溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過(guò)程是吸熱 Hs 0 還是放熱 Hs0時(shí) 溶解度隨溫度升高而升高 如果 Hs 0時(shí) 溶解度隨溫度升高而降低 藥物溶解過(guò)程中 溶解度與溫度關(guān)系式 3 2 為 lnS2 S1 Hs R 1 T1 1 T2 式中 S1 S2 分別在溫度T1和T2下的溶解度 Hs 溶解焓 J mol R 摩爾氣體常數(shù) 1 pH值的影響 有機(jī)弱酸 弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大 弱酸 pHm pKa lg S S0 S0 弱堿 pHm pKa lg S0 S S0 7 pH值與同離子效應(yīng) 2 同離子效應(yīng) 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分 則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素 一般向難溶性鹽類飽和溶液中 加入含有相同離子化合物時(shí) 其溶解度降低 弱酸沉淀析出的pH 弱酸溶解時(shí)的最高pH 混合溶劑是指能與水任意比例混合 與水分子能以成氫鍵結(jié)合 能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑 如乙醇 甘油 丙二醇 聚乙二醇等可與水組成混合溶劑 藥物在混合溶劑中的溶解度 與混合溶劑的種類 混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān) 藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值 但也高于相加平均值 8 混合溶劑的影響 在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí) 藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值 這種現(xiàn)象稱為潛溶 cosolvency 潛溶劑提高藥物溶解度的原因 1 兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合 改變混合溶劑極性 有利于藥物溶解 2 潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù) 8 混合溶劑的影響 1 加入助溶劑 助溶 hydrotropy 系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物 復(fù)鹽或締合物等 以增加藥物在溶劑 主要是水 中的溶解度 這第三種物質(zhì)稱為助溶劑 助溶劑可溶于水 多為低分子化合物 不是表面活性劑 可與藥物形成絡(luò)合物 9 添加物的影響 助溶劑常分為兩大類 某些有機(jī)酸及其鈉鹽 如苯甲酸鈉 水楊酸鈉 對(duì)氨基苯甲酸鈉等 酰胺類化合物 如烏拉坦 尿素 煙酰胺 乙酰胺等 常見(jiàn)的難溶性藥物與其應(yīng)用的助溶劑 2 加入增溶劑 增溶 solubilization 是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下 在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程 具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑 被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì) 對(duì)于以水為溶劑的藥物 增溶劑的最適HLB值為15 18 常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類 9 添加物的影響 每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量 增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性 可防止藥物被氧化 藥物由于嵌入到膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù) 防止藥物的水解 可能是因?yàn)槟z束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的H 或OH 接近藥物的緣故 9 添加物的影響 2 加入增溶劑 增溶劑的種類 種類不同 其增溶量不一樣 同系列的增溶劑 其碳鏈越長(zhǎng) 其增溶量越多 對(duì)極性或非極性溶質(zhì) 非離子型增溶劑的HLB值愈大 其增溶效果愈好 但極性藥物 結(jié)果則相反 非離子型 陽(yáng)離子型 陰離子型 影響增溶的因素 藥物的性質(zhì) 增溶劑的種類和濃度一定時(shí) 同系物藥物的分子量愈大 增溶量愈小 不飽和S 飽和S 解離度 多組分藥物影響 加入順序 一般先將藥物與增溶劑混合 再加水稀釋 增溶劑的量 若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液 或稀釋時(shí)變混濁 增溶 利用表面活性劑形成膠束進(jìn)行增溶 助溶 通過(guò)溶劑中加入第三種物質(zhì)與難溶性藥物形成可溶性的絡(luò)合物 復(fù)鹽 締合物等 潛溶 使用兩種或多種混合溶劑 達(dá)一定比例 可得藥物溶解度的最大值 增加溶解度的方法 增溶作用與增溶劑 鹽型 將難溶性物質(zhì)制成可溶性的鹽類 分子中引入相關(guān)基團(tuán)晶型 無(wú)定型 無(wú)水物 水合物 增加溶解度的方法 鹽型和晶型 增加溶解度的方法 固體分散體 增加溶解度的方法 固體分散體 增加溶解度的方法 固體分散體 增加溶解度的方法 固體分散體 增加溶解度的方法 固體分散體 增加溶解度的方法 固體分散體 增加溶解度的方法 固體分散體 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 納米化 原理 減少粒徑方法 粉碎法 球磨機(jī) 氣流粉碎 納米結(jié)晶法沉淀法 二 藥物的溶出速度 藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量 溶出過(guò)程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過(guò)程 固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制 溶出速度可用Noyes Whitney方程表示 dC dt KS Cs C dC dt D VhS Cs C 一 藥物溶出速度的表示方法 當(dāng)Cs C時(shí) C 0 1Cs dC dt KSCs S不變 dC dt 此時(shí)的溶出條件稱為漏槽條件 sinkcondition 可理解為藥物溶出后立即被移出 或溶出介質(zhì)的量很大 溶液主體中藥物濃度很低 為特性速度常數(shù) 是指單位時(shí)間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量 固體藥物的 小于1時(shí) 應(yīng)考慮溶出對(duì)藥物吸收的影響 根據(jù)Noyes Whitney方程分析 1 固體的表面積 同一重量的固體藥物 其粒徑越小 表面積越大 對(duì)同樣大小的固體藥物 孔隙率越高 表面積越大 對(duì)于顆粒狀或粉末狀的固體藥物 如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊 可加入潤(rùn)濕劑以改善固體粒子的分散度 增加溶出界面 這些都有利于提高溶出速度 2 溫度 溫度升高 藥物溶解度Cs增大 擴(kuò)散增強(qiáng) 粘度降低 溶出速度加快 二 藥物的溶出速度 二 影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法 3 溶出介質(zhì)的性質(zhì) 常用溶出介質(zhì) 新鮮蒸餾水 不同濃度的鹽酸 不同PH的緩沖液或加入少量表面活性劑 4 溶出介質(zhì)的體積 溶出介質(zhì)的體積小 溶液中藥物濃度 C 高 溶出速度慢 反之則溶出速度快 5 擴(kuò)散系數(shù) 藥物在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)越大 溶出速度越快 在溫度一定的條件下 擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響 6 擴(kuò)散層的厚度 擴(kuò)散層的厚度愈大 溶出速度愈慢 擴(kuò)散層的厚度與攪拌程度有關(guān) 攪拌速度快 擴(kuò)散層薄 溶出速度快 第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法 半透膜一側(cè)的溶劑透過(guò)半透膜進(jìn)入溶液側(cè) 最后達(dá)到滲透平衡時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓 osmoticpressure 此時(shí)兩側(cè)的濃度相等 滲透壓對(duì)注射液 滴眼液 輸液等劑型具有重要的意義 一 藥物溶液的滲透壓 一 滲透壓 滲透壓的單位以滲量Osm表示 即滲透摩爾濃度 1Osm是6 022 1023個(gè)粒子在1L水中存在的濃度 通常用毫滲摩爾為單位 用冰點(diǎn)降低法可間接求得滲透壓 P42 滲透壓比率 供試品與0 9 NaCl g ml 溶液滲透壓比率 滲透壓比 OT OS式中 OT 測(cè)得藥物溶液的滲透摩爾濃度 OS 測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)液0 9 NaCl溶液的滲摩爾濃度 滲透壓比等于1為等滲溶液 大于1時(shí)為高滲溶液 小于1時(shí)低滲溶液 二 滲透壓的測(cè)定方法 三 毫滲透壓摩爾濃度比的測(cè)定 毫滲透壓摩爾濃度比 QT QSQT 測(cè)得藥物溶液的滲透壓摩爾濃度 QS 測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)溶液0 9 NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度 滲透壓等于1時(shí)為等滲溶液滲透壓大于1時(shí)為高滲溶液滲透壓小于1時(shí)為低滲溶液 測(cè)定裝置 滲透壓計(jì)或精密的貝克曼溫度計(jì)測(cè)定 測(cè)定法 用一定體積新鮮制備的蒸餾水調(diào)節(jié)儀器的零點(diǎn) 然后先用標(biāo)準(zhǔn)溶液校正儀器 再測(cè)定供試品溶液的滲透壓濃度 四 等張溶液 是指溶液的張力與紅細(xì)胞張力相等 也就是藥物溶液與細(xì)胞接觸時(shí)使細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)保持正常 紅細(xì)胞在該溶液中不發(fā)生溶血 1 生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清和淚液的pH值約為7 4 胰液的pH值約為7 5 8 0 胃液的pH值約為0 9 1 2 膽汁的pH值約為5 4 6 9 血漿的pH為7 4 一般血液的pH值低于7 0或超過(guò)7 8會(huì)引起酸中毒或堿中毒 應(yīng)避免將過(guò)高pH值的液體輸入體內(nèi) 二 藥物溶液pH與pKa值測(cè)定 一 藥物溶液的pH值 人體各種組織液及排泄物的pH值 2 藥物溶液的pH值藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時(shí) 容易對(duì)組織產(chǎn)生刺激 配制輸液 注射液 滴眼液和用于傷口的溶液時(shí) 必須注意藥液的pH值 注射液的pH值應(yīng)在4 9范圍內(nèi) 否則將引起疼痛和組織壞死 滴眼液的pH值應(yīng)為6 8 采用的pH值應(yīng)考慮pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響 一 藥物溶液的pH值 3 藥物溶液pH值的測(cè)定一般采用pH計(jì) 用玻璃電極為指示電極 以甘汞電極為參比電極組成電池進(jìn)行測(cè)定 一 藥物溶液的pH值 1 解離常數(shù)pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示 pKa值越大 堿性越強(qiáng) 二 藥物的解離常數(shù) 藥物的酸堿度按pKa值可分為四級(jí) 藥物在體內(nèi)的吸收 分布 代謝和療效以及對(duì)皮膚 粘膜 肌肉的刺激性都與藥物的酸 堿性有關(guān) 解離常數(shù)的測(cè)定常采用電導(dǎo)法 電位法 分光光度法 溶解法等 常見(jiàn)藥物的解離常數(shù) 25 藥物溶液的表面張力 直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附 因此 對(duì)于粘膜給藥的藥物溶液需要測(cè)定表面張力 測(cè)定方法 最大氣泡法吊片法滴重法 三 藥物溶液的表面張力 滴體積法 或滴重法 測(cè)定裝置如圖 滴體積管是用一支刻度吸量管吹制成 管端磨平 用讀數(shù)顯微鏡測(cè)準(zhǔn)管端外直徑 并垂直地安裝在裝試液的套管內(nèi) 再放入玻璃夾層管中 其中加水 將夾層管與恒溫槽相連 保持一定溫度 以注射器控制液體自管中滴出 可以從液體的體積和滴數(shù)求得每滴液體的體積V 或稱量滴出液體的重量 滴體積 滴重 法也適用于液 液界面張力的測(cè)定 為此 要將滴液管管端伸入另一種密度小的液體中 讓滴液管中的液體自由滴落 同樣地測(cè)定液滴滴數(shù)和滴落液體體積 或稱