藥品生產(chǎn)偏差的現(xiàn)狀及解決對策.doc

藥品生產(chǎn)偏差的現(xiàn)狀及解決對策韓文連摘要：本文針對對藥品產(chǎn)過程中的偏差，通過對偏差的定義及偏差分析的一般步驟、我國藥品生產(chǎn)偏差的管理現(xiàn)狀及存在的問題、完善藥品生產(chǎn)偏差管理的要點企業(yè)應(yīng)該提高對偏差管理的重視程度，等各方面的情況進行系統(tǒng)分析，認為建立完整科學(xué)的偏差管理系統(tǒng)，確保質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性是非常重要的，也是非常迫切的。 關(guān)鍵詞：偏差 分析 管理 “質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的”是質(zhì)量保證體系的核心原則，體現(xiàn)了對生產(chǎn)過程進行控制的重要性。然而，在實際生產(chǎn)過程中，往往會出現(xiàn)一些偏差，如果對偏差的管理控制不嚴密，就會使得實際生產(chǎn)過程越來越偏離預(yù)先批準的程序，甚至走上極端，如齊二藥事件、完達山刺五加事件。所以，重視生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差對保證藥品質(zhì)量是至關(guān)重要的。一、偏差的定義及偏差分析的一般步驟藥品生產(chǎn)過程具有系統(tǒng)復(fù)雜性的特征，是人員、物料、工藝、環(huán)境、設(shè)備（人、機、料、法、環(huán)）等諸多要素共同整合的復(fù)雜的過程，任何一個要素產(chǎn)生問題都會影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。同時，藥品生產(chǎn)技術(shù)條件高，一個品種在投入生產(chǎn)之前要經(jīng)過相當長的時間進行工藝摸索和驗證，例如：驗證工藝過程、設(shè)備設(shè)施的驗證等。在這樣的過程中，各種偏離都是有可能存在的，處理不當，就會產(chǎn)生不良甚至嚴重后果，生產(chǎn)企業(yè)必須予以高度的重視。（一） 偏差的定義根據(jù)ICH的定義，偏差(Deviation)是指對批準指令(生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程等)或規(guī)定標準的任何偏離。根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影、響程度的大小，可以將偏差分為輕微偏差、一般偏差和嚴重偏差3類。根據(jù)偏差的適用范圍分為：生產(chǎn)偏差、檢驗偏差和物料偏差。根據(jù)對偏差產(chǎn)生的結(jié)果分析，又可分為OOS(out of specification)和OOT(out oftrend)2類，OOS是指在檢驗過程中出現(xiàn)的任何偏離標準(包括國家標準、地方標準和企業(yè)內(nèi)部標準)的結(jié)果；OOT是指通過追溯生產(chǎn)過程中的記錄和數(shù)據(jù)，得出的某一參數(shù)的系統(tǒng)趨勢，從而制訂出此項參數(shù)的正常波動范圍，如果超出此范圍但在標準規(guī)定以內(nèi)即為OOT。（二） 制藥企業(yè)進行偏差分析的一般步驟偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并持續(xù)改進質(zhì)量管理體系的有效手段，對提高質(zhì)量保證能力具有重大意義。偏差分析實施的過程一般包括：(1)確認偏差，即按照規(guī)定好的程序，對偏差的有效性進行確認。如果偏差是有效的，再進一步根據(jù)處理程序、對藥品質(zhì)量和放行審批的影響程度不同，確認偏差的種類，偏差一經(jīng)確認，檢驗員或操作工人應(yīng)立即記錄結(jié)果并報告QC負責(zé)人，盡快組織進行實驗室內(nèi)部調(diào)查；(2)通過實驗室調(diào)查對偏差進行評估，檢查實驗室數(shù)據(jù)的準確性，分析同一樣品溶液以確認是否出現(xiàn)實驗室錯誤或儀器故障，并對實驗室的標準品、對照品、設(shè)備、儀器、記錄等進行檢查，確定偏差是否因為實驗室內(nèi)部的一些原因而存在；(3)如果實驗室調(diào)查未發(fā)現(xiàn)偏差原因，進行全范圍偏差調(diào)查，對實驗室以外的全范圍進行調(diào)查，根據(jù)樣品的種類、用途、所涉及的范圍來確定調(diào)查的范圍和參與調(diào)查的部門，如質(zhì)量保證、工程及生產(chǎn)等，調(diào)查應(yīng)正式、獨立地檢查所涉及的每個過程和環(huán)節(jié)，直至得出結(jié)論：(4)對偏差調(diào)查結(jié)果進行處理，調(diào)查出偏差原因后，企業(yè)相關(guān)部門研究并落實糾偏措施，QA對這些措施進行審核批準，如果通過偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)中控參數(shù)、質(zhì)量標準或分析方法等不適用，支持系統(tǒng)、設(shè)備等清潔或維護周期不合理，需要對企業(yè)的文件系統(tǒng)進行相應(yīng)的修改，必要時應(yīng)進行再驗證或回顧性驗證，如果為原料的質(zhì)量問題，則應(yīng)通知問題原料的供應(yīng)商。二、我國藥品生產(chǎn)偏差的管理現(xiàn)狀及存在的問題歐美等發(fā)達國家制藥企業(yè)對偏差管理非常重視，美國cGMP、歐盟GMP、人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)Q7A指南在質(zhì)量管理過程、生產(chǎn)管理過程以及質(zhì)量職責(zé)方面均對偏差處理進行了明確的要求。相比較我國關(guān)于藥品生產(chǎn)的偏差管理比較薄弱。（一） 我國藥品生產(chǎn)偏差的管理現(xiàn)狀我國GMP發(fā)展相對比較晚，在1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行稿)，比美國晚了將近20年，隨之藥品生產(chǎn)偏差管理也相對落后，1998年版的GMP中并未涉及偏差管理的內(nèi)容，直到2008年1月1日實施的 品GMP現(xiàn)場檢查評定標準中才首次吸納偏差管理概念，要求生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差必須得到調(diào)查和記錄，但也只是提出了框架式的管理要求。2009年國家食品藥品監(jiān)督管理局在組織修訂我國GMP的過程中，吸納了歐盟GMP的要求，首次在規(guī)范中引入偏差管理的內(nèi)容，在生產(chǎn)管理的各要素部門均明確提出了偏差調(diào)查、處理及記錄的要求。新版GMP在2011年3月1日正式實施，對硬件、軟件、人員、現(xiàn)場的偏差都進行了具體的規(guī)定，并在質(zhì)量保證和質(zhì)量控制這一章單獨列出了一節(jié)，對整個質(zhì)量保證系統(tǒng)出現(xiàn)的偏差的處理進行了詳細的規(guī)定。但目前，由于新版GMP 剛剛出臺，在這之前，我國沒有相應(yīng)的規(guī)范性指南能夠?qū)ζ髽I(yè)進行技術(shù)指導(dǎo)，偏差管理的研究仍處于初步階段。（二）我國藥品生產(chǎn)偏差的管理存在的問題及原因1 .制藥企業(yè)對偏差認識不足我國大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)不愿意暴露企業(yè)在質(zhì)量管理方面存在的欠缺即偏差，對生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差并不準確記錄在案，反而故意刪除出現(xiàn)偏差的數(shù)據(jù)，對偏差避而不談。多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)認為，承認偏差等于暴露了缺點，有了偏差說明企業(yè)不能正常生產(chǎn)、品種的生產(chǎn)工藝尚不成熟，并且會影響GMP審查的結(jié)果，所以盡可能隱瞞在生產(chǎn)過程中或檢驗過程中出現(xiàn)的偏差。在進行GMP認證時，1998版的GMP對這方面沒有明確的規(guī)定。然而FDA和EMEA對一個藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)進行審計的重點則是偏差調(diào)查，國外的檢查員往往都是從偏差調(diào)查開始入手。沒有偏差記錄的生產(chǎn)企業(yè)要么是質(zhì)量管理非常嚴格，要么就是故意忽略生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差。而我國無疑是后者，對我國的制藥企業(yè)的現(xiàn)場進行檢查的過程中很少發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)偏差問題，生產(chǎn)記錄或檢驗記錄中通常為“合格”或“符合規(guī)定”。這樣造成實際生產(chǎn)和現(xiàn)場記錄兩張皮的現(xiàn)象，對偏差的刻意忽略，使得工藝過程中存在的問題不能被及時發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品出現(xiàn)的質(zhì)量問題不能得到根本的解決，最終使實際生產(chǎn)過程越來越偏離預(yù)先批準的程序，等到最后產(chǎn)品出現(xiàn)問題時都無法找出問題的根源，這樣對藥品的生產(chǎn)是不利的。2. 偏差管理的程序不完整、不科學(xué)偏差管理應(yīng)該包括整個偏差分析過程的軟件的建立(包含發(fā)現(xiàn)偏差、記錄偏差、調(diào)查偏差、解決偏差)、參與偏差管理人員的相關(guān)培訓(xùn)考核等。其中，軟件 整個程序的建立是非常重要的，偏差處理流程的完整性和可操作性決定了偏差能否得到徹底的調(diào)查和有效的管理，也決定了偏差能否在第一時間被發(fā)現(xiàn)并上報。而我國目前的現(xiàn)狀則是，對于出現(xiàn)的偏差往往沒有如何解決的規(guī)定，總是采取類似于救火式進行糾正，而不是調(diào)查偏差產(chǎn)生的原因；對于偏差的調(diào)查沒有規(guī)定調(diào)查的方式，處理也沒有適當?shù)拇胧桓鼪]有糾正預(yù)防偏差出現(xiàn)的措施，整個偏差的分析過程不完善，使得偏差的管理無法有效地進行。其次，對生產(chǎn)等相關(guān)人員進行的培訓(xùn)不到位，雖然企業(yè)制定了大量的培訓(xùn)方案甚至是培訓(xùn)考核試卷，但有些企業(yè)并沒有進行培訓(xùn)，對培訓(xùn)的記錄和考核試卷進行造假，使得培訓(xùn)沒有達到應(yīng)有的作用。即使進行了培訓(xùn)，員工卻不清楚其職責(zé)，不知道出現(xiàn)了偏差后向誰匯報、如何處理，文件規(guī)定和操作嚴重脫節(jié)，形成了規(guī)程、實際運行“兩層皮”的現(xiàn)象。實施偏差管理的主體是人員，如果相關(guān)的人不知道什么時候做、如何做，那么整個管理系統(tǒng)也就不存在了。而我國目前偏差管理的程序的軟件建立并不完善，這直接導(dǎo)致了偏差管理在我國藥品生產(chǎn)中的弱化。三、完善藥品生產(chǎn)偏差管理的要點要實現(xiàn)偏差的科學(xué)完善的管理，重中之重則是改變制藥企業(yè)對偏差的認識，使其從意識上認同偏差的重要性、接受偏差的存在。同時還要有相關(guān)的指南法規(guī)等指導(dǎo)制藥企業(yè)實施偏差的管理，制藥企業(yè)要根據(jù)自身的生產(chǎn)工藝制定偏差的相關(guān)規(guī)程，并對相關(guān)人員進行專業(yè)的培訓(xùn)。（一）改變制藥企業(yè)對偏差的看法，深入了解進行偏差分析的意義偏差的控制對制藥企業(yè)的生產(chǎn)活動的質(zhì)量控制有著重要的作用?？刂破罱档土速|(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的可能性，體現(xiàn)了質(zhì)量體系的效率，并且有助于企業(yè)的持續(xù)改進。藥品的最終質(zhì)量取決于每個環(huán)節(jié)質(zhì)量職能的落實和各環(huán)節(jié)之間的協(xié)調(diào)，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)的偏差都可能給質(zhì)量系統(tǒng)帶來風(fēng)險。這些風(fēng)險在未查明原因采取糾正措施前始終具有系統(tǒng)性，會導(dǎo)致生產(chǎn)過程的失控，對藥品質(zhì)量的影響十分顯著，甚至是破壞性的。偏差是產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險的必要條件，藥品生產(chǎn)偏差是質(zhì)量波動超出可接受范圍的結(jié)果，研究偏差產(chǎn)生原因和各種累積、共振等效應(yīng)并進行分析和采取措施，是降低質(zhì)量風(fēng)險的最重要的手段。通過對藥品生產(chǎn)過程實行內(nèi)部監(jiān)控，使生產(chǎn)過程產(chǎn)生的偏差處于受控狀態(tài)，從而降低藥品質(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的可能性，從而確保產(chǎn)品的最終質(zhì)量。同時，藥品生產(chǎn)過程存在著很多使藥品產(chǎn)生質(zhì)量變異的變異源，而每個變異源的發(fā)生都是隨機的，所以，質(zhì)量產(chǎn)生變異是一個正?，F(xiàn)象，完全消滅變異是不可能的，只能盡可能減少變異，偏差就是這些變異的具體體現(xiàn)，例如：隨著生產(chǎn)時間的累積，不可避免會產(chǎn)生生產(chǎn)過程相對于標準的漂移，質(zhì)量產(chǎn)生變異的趨勢也在上升，只要出現(xiàn)異常變異，就必須及時進行研究判斷，并制定干預(yù)措施，偏差分析管理為分析變異的產(chǎn)生和防止異常變異的發(fā)生提供了必要的條件，使得質(zhì)量體系更有效率。最后，偏差分析通過發(fā)現(xiàn)質(zhì)量體系的不正常變異和波動，尋求原因并最終采取糾偏措施，為藥品生產(chǎn)企業(yè)引入了自我完善和持續(xù)改進的機制。因此，偏差分析對藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系提出了更高的要求，是藥品質(zhì)量水平不斷提高的動力，對于藥品生產(chǎn)企業(yè)，每一次偏差的揭示，都是進行質(zhì)量持續(xù)改進的契機，例如：通過審核批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄等文件，研究發(fā)生偏差的原因，隨之展開實驗室調(diào)查、生產(chǎn)過程調(diào)查和相關(guān)批次的質(zhì)量追溯，進行偏差性質(zhì)和量度的確定，進而對偏差進行評估，決定產(chǎn)品是否放行，最后采取調(diào)整和改進措施，這樣每一次發(fā)現(xiàn)偏差，進行偏差分析就意味著一次改進工作的開始。改變制藥企業(yè)對偏差的錯誤認識，使其深入了解偏差對于生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理的重要性，對保證藥品質(zhì)量的重要性，正確理解偏差的內(nèi)涵和偏差管理的意義，主動地尋求藥品生產(chǎn)過程中的偏差管理機會?；粍訛橹鲃?，使得偏差的管理在制藥企業(yè)順利實施。(二)新版GMP充分發(fā)揮指導(dǎo)作用，引導(dǎo)制藥企業(yè)實施偏差管理2011年3月1日出臺的新版GMP對偏差進行了詳細的規(guī)定。要求對生產(chǎn)過程進行詳細記錄，對生產(chǎn)過程存在的偏差進行調(diào)查并記錄；批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄中要對特殊問題或異常事件進行記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告等，以便發(fā)現(xiàn)問題進行追溯；對取樣、檢查、檢驗及在此過程中存在的偏差進行詳細記錄；質(zhì)量管理負責(zé)人要確保所有重大偏差和檢驗結(jié)果超標已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理，并對偏差的處理進行了單獨的規(guī)定，要求生產(chǎn)企業(yè)建立偏差處理的標準操作規(guī)程，由專門人員對偏差進行評估調(diào)查，形成調(diào)查報告，由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字，之后對偏差進行處理，記錄偏差調(diào)查和處理的過程，最后，企業(yè)要采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。新版GMP規(guī)定了偏差管理的各個要點，制藥企業(yè)應(yīng)該深入領(lǐng)會每個條款規(guī)定的內(nèi)涵，根據(jù)企業(yè)的工藝過程，制定符合自身要求的偏差管理系統(tǒng)。（三） 建立科學(xué)完整的管理系統(tǒng)，對偏差進行合理有效的管理偏差處理程序的完整性和可操作性決定了偏差能否得到徹底的調(diào)查和有效的管理，也決定了偏差能否及時被發(fā)現(xiàn)和上報，因此明確的偏差管理系統(tǒng)是整個偏差管理的基礎(chǔ)內(nèi)容。制藥企業(yè)要根據(jù)新版GMP的要求，逐步建立偏差管理系統(tǒng)。(1)對生產(chǎn)、檢測等人員進行培訓(xùn)，使其正視真實及時的記錄、偏差記錄的重要性，并明確每個人的職責(zé)，確保每個人都知道生產(chǎn)過程中遇到偏差該如何做；(2)建立偏差調(diào)查的軟件系統(tǒng)，指導(dǎo)偏差的發(fā)現(xiàn)、分析、處理過程，現(xiàn)在國外很多大型制藥公司都已經(jīng)將偏差調(diào)查的過程電子化，按照符合GM