臨床藥代動力學(xué)基本概念hu2011.ppt

第三章臨床藥物動力學(xué)與給藥方案 溫州醫(yī)學(xué)院胡國新 第一節(jié)臨床藥物動力學(xué) clinicalpharmacokinetics 是研究藥物及其代謝物在人體內(nèi)吸收 分布 代謝和排泄過程的一門科學(xué)藥物的體內(nèi)過程是隨時(shí)間變化的動態(tài)過程 是用數(shù)學(xué)的方法定量描述藥物體內(nèi)動態(tài)過程的學(xué)科 一 臨床藥物動力學(xué)的主要概念及意義 一 速率過程 rateprocess 與速率常數(shù) rateconstant 1 一級動力學(xué)過程 firstorderkinetics 2 零級動力學(xué)過程 zeroorderkinetics 3 米氏方程與動力學(xué)過程 1 一級動力學(xué)過程 firstorderkinetics 藥物的吸收 分布和消除是以被動擴(kuò)散的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的 轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差成正比 生物膜兩側(cè)的濃度差越大 轉(zhuǎn)運(yùn)速率越快 微分方程 dC dt KCn 一級速率常數(shù) 單位 h 1一級消除微分式 dC dt eC n 1 將上式積分 Ct C0e kt取自然對數(shù) InCt InC0 ket換成常用對數(shù) LogCt logC0 ket 2 303 式中 e表示消除速率常數(shù) dc dt c lnCt t ke 1 消除速率與血藥濃度成正比 ke為消除速率常數(shù) 2 濃度與時(shí)間呈指數(shù)關(guān)系 濃度的對數(shù)與時(shí)間呈直線關(guān)系 lnC1 lnC0 ket1 lnC2 lnC0 ket2lnC1 lnC2 ke t2 t1 lnC1 C2 ke t2 t1 3 恒比消除 同樣的時(shí)間間隔里消除同樣的比例 4 半衰期恒定 不隨初濃度而改變 一級動力學(xué)藥 時(shí)曲線 藥 時(shí)曲線 對數(shù)藥 時(shí)曲線 C T logC T 1級消除動力學(xué)體內(nèi)消除與累積 2 零級動力學(xué)過程 zeroorderkinetics 藥物的吸收 分布和消除都是以主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的 此時(shí)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差無關(guān) dC dt KCnC0 1其微分式為 dC dt K積分得 Ct C0 Kt 藥物消除半衰期 half lifetime t1 2 t1 2 0 5C0 可見 按零級動力學(xué)消除的藥物 血漿半衰期隨C0降低而縮短 不是固定值 零級速率消除的特點(diǎn) 單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量是常數(shù) 與濃度的零次方成正比 即消除速率與藥量或濃度無關(guān) C2 C0 Kt2 C1 C0 Kt1C2 C1 K t2 t1 同樣的時(shí)間間隔里消除同樣量的藥物 2 血藥濃度與時(shí)間呈直線關(guān)系 3 恒量消除 4 半衰期不恒定 可隨給藥劑量或濃度而變化 零級動力學(xué)藥 時(shí)曲線 藥 時(shí)曲線 藥 時(shí)半對數(shù)曲線 C T logC T 3 Michaelis Menten動力學(xué) dCVmC dtKm C當(dāng)C Km時(shí) Km可忽略不計(jì) dC dt VmaxdC dt K例 酒 當(dāng)Km C時(shí) C可忽略不計(jì) dCVmC dtKm dC dt KC Michaelis Menten動力學(xué)過程 曲線的零級動力學(xué)部分 曲線的一級動力學(xué)部分 一級動力學(xué) logC T 低濃度 高濃度 二 血藥濃度 時(shí)間曲線下面積 AUC 以血漿藥物濃度 簡稱血藥濃度 為縱坐標(biāo) 時(shí)間為橫坐標(biāo) 繪出的曲線稱為血藥濃度 時(shí)間曲線 藥 時(shí)曲線 坐標(biāo)軸和藥 時(shí)曲線之間所圍成的面積稱為血藥濃度 時(shí)間曲線下面積 areaunderthecurve 代表被吸收入血的總藥量是藥物生物利用度的主要決定因素 計(jì)算AUC0 的梯形法 1 將AUC劃分成若干個(gè)小梯形2 計(jì)算和相加每一個(gè)梯形面積3 再加上Cn Ke Cn 最末一次檢測的血漿藥物濃度 Ke 消除速率常數(shù) 計(jì)算公式 AUC n Ci 1 Ci ti ti 1 2 Cn e4 AUC0 t 不加上Cn Ke C T t1t2t3t4t5t6tn c1 c2 c3 c4 c5 c6 cn 計(jì)算AUC的其它方法 積分法求積儀稱量法 AUC A B 程序法 三 房室模型 compartmentmodel 模擬分析藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的動態(tài)規(guī)律的較常用模型將身體視為一個(gè)系統(tǒng) 系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干室 compartment 這些組成模型的基本單位是從實(shí)際數(shù)據(jù)中歸納出來的 代表著從動力學(xué)上把機(jī)體區(qū)分為幾個(gè)藥物 儲存庫 只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似 不管其解剖位置與生理功能如何 都可歸納為一個(gè)單位 即一個(gè)室 室的劃分 按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干室 只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似 而不管這些部位的解剖位置與生理功能如何 都可歸納為一個(gè)單位 即一個(gè)室 與器官 組織的血流量 膜的通透性 藥物與組織的親和力等因素密切相關(guān) 封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng) 封閉系統(tǒng) 藥物進(jìn)入機(jī)體后 僅在各個(gè)室間運(yùn)轉(zhuǎn) 不再從機(jī)體排出和代謝轉(zhuǎn)化者 稱為 封閉系統(tǒng) 開放系統(tǒng) 藥物以不同速度 不同途徑不可逆的從機(jī)體排泄或轉(zhuǎn)化著 稱為開放系統(tǒng) 1 一室模型 最簡單的藥物代謝動力學(xué)模型假設(shè)靜脈給藥后 藥物立即均勻地分布在可到達(dá)的體液與組織中機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時(shí)取得平衡實(shí)際上這種情況比較少 D Ka D D D D kel 一房室模型示意圖 一房室模型藥時(shí)曲線 靜脈給藥 C T logC T 一房室模型的藥時(shí)曲線 血管外給藥 logC T 2 二室模型 靜注時(shí)藥 時(shí)半對數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的 包括中央室和周邊室中央室 藥物首先進(jìn)入的區(qū)域 如血液 組織液和血流豐富的組織 周邊室 指一般血液供應(yīng)較少 藥物不易進(jìn)入的組織 二室模型 中央室 周邊室 D D1 D Ka Kel或k10 k12 k21 D2 返回 二房室模型藥時(shí)曲線 靜脈給藥 血管外給藥 logC T logC T V1 V2 V3 Ka K12 K21 K13 K31 K10 三室模型 V1 V2 V3 K21 K12 K13 K31 K10 Ka 非房室摸型 AUCCmaxTmaxT1 2 四 表觀分布容積 apparentvolumeofdistribution Vd 藥物進(jìn)入機(jī)體后 以不同濃度分布于各組織進(jìn)行藥代動力學(xué)計(jì)算時(shí) 可設(shè)想藥物是均勻分布各組織和體液 且其濃度與血液中濃度相同在這種假想條件下藥物分布所需要的容積稱為表觀分布容積 Vd 代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互間的一個(gè)比例常數(shù)Vd Dt Ct 單位 L kg Vd的生理意義及應(yīng)用 估算血容量及體液量反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量 Vd的生理意義及應(yīng)用 估算血容量及體液量 例如 依文氏藍(lán)算得總的血容量 安替比林其分布容積應(yīng)是體重的60 100 反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度酸性藥物 如青霉素 磺胺等 或因脂溶性小 或因與血漿蛋白結(jié)合力高 不易進(jìn)入組織 其Vd值常較小 約為0 15 0 3L kg 堿性藥物如苯丙胺 山茛菪堿等易被組織所攝取 血中濃度較低 Vd值常超過體液總量 0 6L kg 地高辛的Vd達(dá)600L 10L kg 在 深部 組織大量儲存 藥物具有大的分布容積 排出就慢 其毒性比Vd小的藥物大 根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量同一劑量分布容積不同而有不同的血藥濃度 分布容積與體表面積成正比 故用體表面積計(jì)算劑量最為合理 對小兒用藥和某些藥物 如抗癌藥物 尤為必要 五 半衰期 half lifetime t1 2 t0 5 t50 生物半衰期 biologichalf life 藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間血漿半衰期 plasmahalf life 藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間藥代動力學(xué)的計(jì)算 一般是指血漿半衰期 消除半衰期 消除相血漿藥物濃度降低一半的時(shí)間 可以表示藥物在體內(nèi)消除 包括尿排出 代謝或其他途徑的消除 消除半衰期的計(jì)算 t1 2 0 693 KelKel為一室模型的消除速率常數(shù)t1 2 0 693 為二室模型的消除速率常數(shù) 六 總清除率 clearance CL 單位時(shí)間內(nèi)藥物被從中清除的體液的容積一室模型 CL D AUCCL K Vd二室模型 CL K10V1腎清除率 CLr U V C尿內(nèi)藥物濃度 尿量 血藥濃度腎排出率 尿內(nèi)藥物濃度 尿量 清除率和被清除藥量圖解 時(shí)間 min 清除率 min 1 單位時(shí)間內(nèi)被清除藥量 mg 0 1 10ml 10 C 1mg ml 100ml90mg 1 2 10ml 9 C 0 9mg ml 2 3 10ml 8 1 100ml72 9mg C 0 81mg ml 3 4 10ml 7 29 C 0 729mg ml 100ml100mg 100ml81mg 七 穩(wěn)態(tài)血漿濃度 steadystateplasmaconcentrationCss 給藥間隔為一個(gè)半衰期經(jīng)過4個(gè)半衰期后 血藥濃度水平基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的93 75 6個(gè)半衰期后 達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的98 4 可認(rèn)為基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平 steadystate 口服藥物的穩(wěn)態(tài)濃度 血漿濃度 時(shí)間 T1 2 1 2 3 4 5 6 1 2 D D D D D D 注 D 1 1 0 5 1 5 0 75 1 75 0 875 1 875 0 938 1 938 0 969 1 969 0 985 八 累積系數(shù)Rc 藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)的平均血藥濃度 C 與一次給藥后的平均血藥濃度 C1 之比值稱為積累系數(shù)RC C C1 1 1 e k 累積系數(shù)RcRc Cssmax C1max 1 1 e ke 小 Rc大 t1 2長 Rc大可見 小 頻繁給藥 或t1 2長 易累積中毒 t1 22 Rc小 累積不明顯 1 1 0 5 t1 2 t1 2 Rc100501051 01 02 05 1 2 5125 九 負(fù)荷劑量 loadingdose 凡使首次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為負(fù)荷量負(fù)荷量X X0 1 1 e K 維持量 積累系數(shù) 給藥方案 t1 2 首劑1有效量 用半有效量維持 十 生物利用度 biovailability 指藥物吸收進(jìn)血液循環(huán)的相對量或吸收程度是生物藥劑學(xué) biopharmaceutics 的一項(xiàng)重要參數(shù)是評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)是選擇給藥途徑重要依據(jù)之一絕對生物利用度 F 口服AUC 靜注AUC相對生物利用度 受試品的AUC 參比品的AUC生物利用度還應(yīng)包括藥物吸收速率 對一次給藥見效的藥物 吸收速率更為重要 見圖 吸收量相同的三種制劑的藥 時(shí)曲線 最小中毒濃度 最小有效濃度 A B C 時(shí)間 血漿濃度 一級藥動學(xué)部分參數(shù)間的關(guān)系式 A D F 100 1 F 生物利用度 A 進(jìn)入體循環(huán)的藥量 D 口服劑量 2 K 0 693 t1 2 3 Vd A C Vd 表觀