藥代動力學(xué)復(fù)習(xí)資料.doc

第二章 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）藥物腸吸收的研究方法和特點(diǎn)（1）在體回腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動對結(jié)果的影響。（2）腸外翻囊法：該方法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。（3）Caco-2（Cancer colon）細(xì)胞模型：優(yōu)點(diǎn)：可作為研究藥物吸收的快速篩選工具；在細(xì)胞水平上研究藥物在小腸黏膜中的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝；可以同時研究藥物對黏膜的毒性；由于Caco-2細(xì)胞來源于人，不存在種屬的差異性；重現(xiàn)性好。缺點(diǎn)：酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)不完整，此外，來源、培養(yǎng)代數(shù)、培養(yǎng)時間對結(jié)果都有影響。（4）整體動物實(shí)驗(yàn)法：灌胃，口服后與靜注相比。（二）常用的藥物血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)方法與注意事項(xiàng)血漿蛋白結(jié)合率（1） 平衡透析法equilibrium dialysis原理：平衡透析法是利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不透過半透膜，藥物可以透過，將血漿蛋白置于一隔室內(nèi)，平衡時兩室游離藥物濃度相等，可計(jì)算相應(yīng)的血漿蛋白結(jié)合率。平衡透析法注意事項(xiàng)藥物與膜發(fā)生結(jié)合。藥物與膜結(jié)合程度取決于藥物的性質(zhì)，當(dāng)結(jié)合程度高時，會給出不正確的結(jié)果，在這種情況下，應(yīng)更換其他類型半透膜或改用其他方法。在實(shí)驗(yàn)過程中，應(yīng)設(shè)立一對照組?？瞻赘蓴_。有時從膜中溶解一些成分會干擾藥物的測定，尤其是用熒光法。因此在實(shí)驗(yàn)前應(yīng)對膜進(jìn)行處理，盡可能降低空白干擾。Donnan效應(yīng)。由于膜兩側(cè)的電荷特性不同，往往出現(xiàn)Donnan效應(yīng)?？刹捎酶邼舛鹊木彌_液或加中性鹽溶液，最大限度地降低這種效應(yīng)。當(dāng)藥物在水中不穩(wěn)定或易被血漿中酶代謝時，不易用此法。應(yīng)防止蛋白質(zhì)的破壞。(6)膜完整性實(shí)驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：成本低，簡單易行缺點(diǎn)：費(fèi)時，對不穩(wěn)定的藥物不合適，易被血漿中酶代謝的藥不合適（2） 超過濾法ultrafiltration注意事項(xiàng)：（1） 根據(jù)藥物分子量大小采用適當(dāng)孔徑的濾膜（2） 注意濾膜的吸附問題（3） 過濾速度要適當(dāng)快且過濾量不宜多，以免打破藥物和血漿蛋白的原有平衡原理：與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側(cè)加壓力或離心力，將游離藥物快速通過濾膜進(jìn)入另一隔室。而結(jié)合型藥物仍留在半透膜上的隔室內(nèi)。優(yōu)點(diǎn)：快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實(shí)驗(yàn)，可用于那些不穩(wěn)定的藥物血漿蛋白結(jié)合率測定。如采用微量超濾裝置，生物樣品量大大減少，故該方法可用于在體的血漿蛋白結(jié)合率測定。與平衡透析法一樣，要注意藥物與濾膜的結(jié)合問題以及濾膜的孔徑問題。缺點(diǎn)：不同型號的濾過膜，超濾時間，不同壓力（三）血腦屏障的試驗(yàn)方法在體法：快速頸內(nèi)動脈注射技術(shù)、靜脈注射給藥后腦部取樣技術(shù)、在位腦灌流技術(shù)、在位腦血管灌流/除去毛細(xì)血管技術(shù)、在體腦微透析技術(shù)離體法：離體腦微血管片技術(shù)（腦的來源有人腦、豬腦、牛腦和大鼠腦。最常用的是新生牛腦。制備方法有離心法和過濾法。）原代腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BCEC）培養(yǎng)技術(shù)：通常用新生牛腦或10日齡的大鼠腦，獲得血管內(nèi)皮細(xì)胞后，根據(jù)需要進(jìn)行細(xì)胞攝取試驗(yàn)和轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)（正向轉(zhuǎn)運(yùn)和逆向轉(zhuǎn)運(yùn)）。（四）何為多藥耐藥蛋白，有哪些類型和種類？多藥耐藥（MDR）現(xiàn)象最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。對藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細(xì)胞對藥物敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時對其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。細(xì)胞和藥物接觸后，可以通過多種方式產(chǎn)生耐藥性，如降低攝取、增加去毒功能、改變靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表達(dá)一類糖蛋白，促進(jìn)藥物外排降低細(xì)胞內(nèi)藥物蓄積。這類蛋白就叫多藥耐藥蛋白。P-糖蛋白（P-GP）、5種多藥耐藥相關(guān)蛋白家族（MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）人有兩種PDG家族：MDR1,MDR3;動物有三種：mdra,mdrb,mdr2第四章 經(jīng)典的房室模型理論一房室模型的劃分依據(jù)和動力學(xué)特征房室模型中的房室劃分主要是依據(jù)藥物在體內(nèi)各組織或器官的轉(zhuǎn)運(yùn)速率而確定的，只要藥物在其間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同或相似，就可歸納成為一個抽象概念，并不代表解剖學(xué)上的任何一個組織或器官，因此房室模型的劃分具有抽象性和主觀隨意性。在應(yīng)用房室模型研究藥物的動力學(xué)特征時，最常采用的方法是把機(jī)體表述為由一些房室組成的系統(tǒng)，并假定藥物在各房室間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率以及藥物從房室中消除的速度均符合一級反應(yīng)動力學(xué)。其動力學(xué)過程屬于線性動力學(xué)，只適合于描述屬于線性動力學(xué)特征藥物的體內(nèi)過程。二房室模型的不足經(jīng)典的方式模型是依據(jù)藥物在其中的轉(zhuǎn)運(yùn)速度的差異而劃分的，所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此房室模型具有相對性，抽象性，主觀隨意性，只適用于描述在體內(nèi)屬于線性的動力學(xué)特征的藥物。因此在使用房室模型時應(yīng)注意其前提假設(shè)。三藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義藥動學(xué)參數(shù)的生理意義：藥動學(xué)參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律性的一些常數(shù)，如吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)、表觀分布容積、消除半衰期等，通過這些參數(shù)來反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時過程的動力學(xué)特點(diǎn)及動態(tài)變化規(guī)律性。藥動學(xué)參數(shù)的臨床意義：1. 藥動學(xué)參數(shù)是臨床制定合理化給藥方案的主要依據(jù)之一；1) 根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)的特性，設(shè)計(jì)和制定安全有效的給藥方案，包括劑量、給藥間隔、最佳給藥途徑等。2) 針對不同的生理病理狀態(tài)，制定個體化給藥方案，提高用藥的安全有效性。2. 有助于闡明藥物作用的規(guī)律性，了解藥物在體內(nèi)的作用和毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。有些參數(shù)還是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，在藥劑學(xué)和新藥的開發(fā)研究中常常用于制劑的體內(nèi)質(zhì)量評價四各種給藥方式的動力學(xué)特征一房室模型的動力學(xué)特征：1. 藥物進(jìn)入體內(nèi)迅速在各組織間達(dá)平衡2. 各組之間轉(zhuǎn)運(yùn)的速度相同，但達(dá)平衡后各組織部位藥量不一定相等。3. 消除和轉(zhuǎn)運(yùn)屬于一級過程。4. 靜脈給藥后C-t曲線呈典型的單指數(shù)函數(shù)特征，即血藥濃度的半對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。一、 單劑量給藥動力學(xué)1、 靜注給藥動力學(xué)據(jù)此可以得出該直線的斜率和截距，得出k和c0。，動力學(xué)特征：1) 血藥濃度以恒定的速率隨時間遞減。2) 消除半衰期與初濃度c0無關(guān)。3) AUC與給藥劑量x0成正比。2、 靜脈滴注給藥動力學(xué)靜脈滴注又叫靜脈輸注，是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃c隨時間的增加而增加，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)css。動力學(xué)特征：1）血濃隨時間遞增，當(dāng)2）穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率，和成正比。3）達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時間取決于藥物的消除半衰期，而與無關(guān)，當(dāng)4）期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定：3、靜注加靜滴給藥的動力學(xué)臨床上對于半衰期較長的藥物采用靜脈滴注給藥時，欲達(dá)到期望的穩(wěn)態(tài)水平需要較長的時間，為迅速達(dá)到該水平，并維持在該水平上，可采用滴注開始時給予靜注loading dose，要使血濃瞬時達(dá)到期望的水平，其負(fù)荷劑量維持該水平所要的滴注速率，則靜注+靜滴給藥后體內(nèi)藥量變化的函數(shù)表達(dá)為：4、血管外給藥動力學(xué)血管外給藥一般指靜脈以外的給藥途徑，給藥后，藥物不直接進(jìn)入血循，需經(jīng)過一個吸收過程。藥物以一級過程從吸收部位吸收，血濃c隨時間的增加而遞增，直到cmax，而后藥物按一級過程從體內(nèi)消除。將下式代入上式整理得動力學(xué)特征：1) 血濃-時間曲線為一條雙指數(shù)曲線，這條雙指數(shù)曲線可以看成是由兩條具有相同截距的直線相減而成，I=2) 在這條雙指數(shù)曲線中，因?yàn)閗ak，當(dāng)t充分大時，e-kat先0。3) 血濃-時間曲線可分為三相，吸收分布相、平衡相和消除相。二、 多劑量給藥動力學(xué)靜注多劑量給藥動力學(xué)P761. 臨床上為達(dá)到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃，按一級過程處置的藥物連續(xù)多次給藥后，血濃呈現(xiàn)有規(guī)律的波動。2. 隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，此時若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動。3. 穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度：穩(wěn)態(tài)時的“坪”血藥濃度表示穩(wěn)態(tài)間隔期間的“坪”血藥濃度。4. 達(dá)到穩(wěn)態(tài)某一百分比所需的時間和藥物半衰期成正比，而與給藥次數(shù)和給藥間隔無關(guān)。5. 負(fù)荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負(fù)荷劑量。6. 積累系數(shù)R：穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。第五章 非線性藥物動力學(xué)（一）試從米氏方程說明非線性藥物消除的動力學(xué)特征米氏方程：當(dāng)，相當(dāng)于一級過程，低濃度時lgct為一直線。當(dāng)，相當(dāng)于零級過程，高濃度時lgc幾乎不隨t變化，原因是酶的作用出現(xiàn)飽和，此時。當(dāng)劑量或濃度適中時，則米氏方程不變，此時藥物在體內(nèi)的消除呈現(xiàn)混合型，lgct為一曲線。綜上所述，非線性藥物動力學(xué)的動力學(xué)特征總結(jié)如下：（1）高濃度時為零級過程（2）低濃度時為近似的一級過程（3）消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度c0有關(guān)（4）AUC與劑量不成比例（二）若某藥物存在非線性消除現(xiàn)象，應(yīng)如何通過試驗(yàn)予以證實(shí)？（作圖，AUC）lgc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作lgc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動力學(xué)面積法：對同一受試者給予不同的劑量，分別計(jì)算AUC值，若AUC與X0間呈比例，說明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。（三）對于非線性消除的藥物，試分別列出口服，靜注和靜滴給藥后血藥濃度變化的速度方程P88,90（四）若藥物在體內(nèi)存在非線性吸收，非線性結(jié)合或非線性消除，分析大劑量給藥后血液濃度分別會出現(xiàn)什么樣的變化？若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除，若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。第六章 非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法1. 平均駐留時間：對于線性藥物動力學(xué)過程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時間遵從“對數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的累積曲線，平均值在樣本總體的50%處，對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在63.2%。靜注后MRT就表示消除給藥量的63.2%所需要的時間，但輸入存在吸收項(xiàng)，MRT大于消除給藥量的63.2%所需要的時間。2. 平均駐留時間和半衰期的關(guān)系：MRT為所有分子在體內(nèi)停留的平均時間，全局參數(shù)，半衰期為藥物消除一般所需的時間，為局部參數(shù)。（1）一般情況下，t1/2MRT（2）對于二房室以上的模型，末端相的t1/2的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT生物等效 藥學(xué)等效（5）數(shù)據(jù)分析第八章 臨床藥物動力學(xué)（一）何謂臨床藥物動力學(xué)？其研究目的是什么？定義：臨床藥物動力學(xué)是藥物動力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體的講是利用血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)對個體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時也稱為治療藥物監(jiān)測（TDM）。研究目的：某種藥物的PK參數(shù)是在正常人體或一般病人得到的，藥品說明書中推薦的劑量也是對一般人群適用的，但在臨床上由于每個病人的生理、病理情況有所不同，對藥物在體內(nèi)的ADME會產(chǎn)生一定影響。所以有可能藥品說明書上推薦的劑量對一部分人是適用的，而對于另一部分病人來說，有可能藥物消除慢，血濃超過中毒劑量而出現(xiàn)毒副反應(yīng)。而臨床藥物動力學(xué)的目的就是為了避免這種情況的發(fā)生。（二）試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對藥物代謝能力的變化。吸收：進(jìn)入老年后胃液分泌機(jī)能下降，胃內(nèi)pH上升，消化道的運(yùn)動性能降低，腸粘膜上皮細(xì)胞有減少趨勢，同時隨著全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道的血流量隨之下降，這些都對藥物的胃腸道吸收產(chǎn)生不利的影響。分布：隨著年齡的增大，人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢，這就會引起藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物所占比例增大，藥物向組織分布的程度也會隨之增加，使藥物的分布容積增大。這種作用對本身血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物的影響會比較明顯。隨著年齡的增加體內(nèi)脂肪所占比例也會上升，這也會對藥物分布產(chǎn)生一定影響。對油-水分配系數(shù)較小的藥物，分布容積會下降，而脂溶性藥物的分布容積會有所增加。年齡增加對大多數(shù)藥物來說使消除速度會變慢，老年人的體重呈減少趨勢，使單位體重的投藥量增加，在加上人體內(nèi)水分所占比例也隨年齡增加而下降，所以大多數(shù)藥物在老年人組織中的濃度是增加的。代謝：隨著年齡的增加，P450酶的活性逐漸下降，使機(jī)體對藥物的代謝能力降低，藥物在體內(nèi)的半衰期延長。年齡增加對不同種類的肝P450酶活性的影響有所不同，對CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2的降低作用較明顯，對于CYP2C9、CYP2D6 的活性影響相對不明顯。除P450酶外，年齡增加可能會導(dǎo)致藥物脫水酶活性增加，結(jié)合酶活性降低。排泄：年齡增加會引起腎血流量的減少（腎血流量的減少GFR降低腎消除減慢半衰期延長），腎小管對藥物分泌能力下降，血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加會引起藥物腎小球?yàn)V過量增加，從而產(chǎn)生排泄加快的影響。（三）肝、腎疾患對藥物代謝分別會產(chǎn)生什么影響？肝功能不全對藥物在體內(nèi)動力學(xué)的影響是多方面的，首先是肝藥酶活性會有所降低，使藥物代謝速度變慢，這與肝臟受損的程度有很大關(guān)系，同時肝功能不全時血漿蛋白的濃度降低，會導(dǎo)致游離藥物濃度的增加，此外肝病有時會引起膽管閉塞癥，對藥物的膽排泄會產(chǎn)生影響。腎功能不全時：大多數(shù)水溶性藥物可經(jīng)腎臟直接排出體外，腎功不全是這類藥物的半衰期延長。一些脂溶性藥物在肝臟經(jīng)I相代謝后水溶性增加，再通過腎臟排泄，由于某些代謝產(chǎn)物仍具有活性作用，腎功不全時這樣的代謝物就會在體內(nèi)蓄積，并可能導(dǎo)致毒副作用。腎病病人的血漿蛋白濃度通常會有所降低，這對血漿蛋白結(jié)合率高的藥物的體內(nèi)過程會有較大影響，由于游離藥物所占比例增加，會促進(jìn)藥物的代謝、排泄，并使藥物在體內(nèi)的分布容積增大。（四）試述新藥I期臨床研究中人體藥物動力學(xué)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)。應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師根據(jù)臨床前研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)和試驗(yàn)。受試者：以正常成年人進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)前和試驗(yàn)后進(jìn)行體格檢查，受試者最好男女相等；例數(shù)一般為10-30例受試劑量的確定：從小劑量到大劑量進(jìn)行。參考動物的試驗(yàn)劑量如ED50、LD50、慢毒劑量和PK參數(shù)共同討論預(yù)測劑量，然后以這個預(yù)測劑量的分?jǐn)?shù)劑量（1/10預(yù)測劑量）作為人體試驗(yàn)的初試劑量，試驗(yàn)前還必須確定試驗(yàn)的最大劑量，一般等于臨床應(yīng)用該類藥物的最大劑量。根據(jù)藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要，從起始劑量到最大劑量間分成幾個劑量級別，若達(dá)到最大劑量仍未出現(xiàn)毒性反應(yīng)即可終止試驗(yàn)。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，也應(yīng)終止。同一受試者只能接受一個劑量試驗(yàn)，不得參加劑量遞增和累積試驗(yàn)。給藥途徑：按臨床推薦的給藥途徑。根據(jù)新藥的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)和用藥目的選擇給藥途徑，無論選擇何種給藥途徑，均須準(zhǔn)備好搶救措施。取藥時間：包括藥物的吸收相、分布相、消除相等，可參考動物的藥物動力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，也可根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行設(shè)計(jì)血藥濃度測定：血藥濃度測定方法的建立和考核標(biāo)準(zhǔn)同生物利用度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理：藥物的消除動力學(xué)性質(zhì)（線性還是非線性？一般以藥物的消除特征及AUC與劑量的關(guān)系進(jìn)行判斷），模型判別（何種房室模型？），藥物的消除途徑（可通過尿藥排泄量得出尿排泄分?jǐn)?shù)和紳清除率，肝清除率），主要藥物動力學(xué)參數(shù)（等）（五）何謂群體藥物動力學(xué)？群體藥動學(xué)參數(shù)可分哪幾類？PPK是將經(jīng)典動力學(xué)理論與統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來的藥動學(xué)理論。PPK可以將病人的個體特征和PK參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。群體藥物動力學(xué)參數(shù)可分為：基本的藥動學(xué)參數(shù)，如CL，Vd，F(xiàn)等的平均值作為群體藥動學(xué)參數(shù)；按體征分類后的藥動學(xué)參數(shù)，稱為次群體藥動學(xué)參數(shù)。（六）試述腎衰病人給藥劑量調(diào)整方法（1）速率常數(shù)比較法：計(jì)算出病人消除速率k后，可與正常人相比得出要調(diào)整的劑量。（2）Ritschel一點(diǎn)法病人給予一受試劑量后，經(jīng)時間t取血分別測定血藥濃度c*和肌酐濃度ccr。根據(jù)病人的肌酐濃度求出肌酐清除率，在進(jìn)一步計(jì)算出病人的消除速率常數(shù)k。根據(jù)k計(jì)算該試驗(yàn)劑量下的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度根據(jù)希望的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度計(jì)算出要調(diào)整的劑量，第九章 藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合模型一、藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生作用的特點(diǎn)大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點(diǎn)有三：1) 一旦藥物到達(dá)作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；2) 一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生的相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；3) 藥物的作用強(qiáng)度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。二、血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型1.血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線：可用TDM監(jiān)測血藥濃度-效應(yīng)曲線呈S形曲線，其形狀與體外的量效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2.血藥濃度-效應(yīng)的逆時針滯后曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時針滯后環(huán)。給藥后每一時間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后與血藥濃度的現(xiàn)象。3.血藥濃度-效應(yīng)的順時針曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時針環(huán)，給藥后每一時間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)也不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這表明藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。PK-PD模型的建立的基礎(chǔ)是血藥濃度的經(jīng)時過程與藥物效應(yīng)的經(jīng)時過程不是簡單的一一對應(yīng)的平行關(guān)系。第十二章 新藥臨床前藥物代謝動力學(xué)研究1.臨床前藥動學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則1、 實(shí)驗(yàn)藥品：應(yīng)與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究使用的藥品相一致。2、 實(shí)驗(yàn)動物：一般采用健康成年動物。實(shí)驗(yàn)動物選擇原則如下：1) 首選動物盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究所用動物一致。2) 盡量在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)，動力學(xué)研究最好從同一動物多次采樣。3) 創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物，另一種為非嚙齒類，其主要目的是了解藥物的體內(nèi)過程有無明顯的種屬差異。4) 實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意雌雄動物兼用，以了解藥物的體內(nèi)過程是否存在明顯的性別差異。5) 口服類藥物不宜選用兔等食草類動物，因?yàn)檫@類動物的吸收不規(guī)則。3、 劑量選擇：應(yīng)設(shè)置35個劑量組，劑量選擇可參考藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中所用的劑量，其高劑量最好接近最小中毒劑量，中劑量相當(dāng)于有效劑量，這樣所得結(jié)果更有利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中的現(xiàn)象。設(shè)置三個劑量的主要目的是考察藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程是否屬于線性。4、 給藥方式和途徑：應(yīng)盡可能和臨床用藥一致，對于大動物如犬應(yīng)使用和臨床一致的劑型。5、 生物樣品中藥品分析方法的選擇：2.目前常用的分析方法：色譜法：HPLC、GC、色-質(zhì)聯(lián)用（LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS）；免疫學(xué)方法：放射免疫分析法RIA，酶免疫分析法，熒光免疫分析法等；放射性核素標(biāo)記法；微生物學(xué)方法。3.生物樣品的特點(diǎn)：取樣量少，藥物濃度低，干擾物質(zhì)多，個體差異大所建立的方法必須具備足夠的靈敏度、專一性、精確性和可靠性。4.CYP450酶生物學(xué)特性：1) P450酶是一個多功能的酶系。2) P450酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)。3) P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異。4) P450酶具有多型性，它是一個超級大家族。5) P450酶具有多態(tài)性：可分為快代謝型RM，慢代謝性SM，強(qiáng)代謝型EM，弱代謝型PM6) P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性5.影響藥物代謝的因素：（1） 代謝相互作用（2） 種屬差異性（3） 年齡和性別差異（4） 遺傳變異性（5） 病理狀態(tài)名詞解釋1. 房室模型：將機(jī)體視為一個系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按照動力學(xué)特性分為若干個房室，把機(jī)體看成是由若干個房室組成的完整系統(tǒng)。2. 一房室：指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)率是相同或者相似的，此時把整個機(jī)體視為一個房室，稱為一房室模型。3. 二房室：則是將機(jī)體分為兩個房室，即中央室和外周室。4. 外周室：把血流不太豐富，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一個房室，稱為外周室。這些組織中的藥物與血液中的藥物需要經(jīng)過一段時間才能達(dá)到平衡。5. 中央室：由一些血流比較豐富，膜通透性較好，藥物易于灌注的組織（如心肝腎肺等）組成，藥物往往首先進(jìn)入這類組織，血液中藥物可以迅速與這些組織中的藥物達(dá)到平衡6. Ka：一級吸收速率常數(shù)。7. Cmax：藥物峰濃度，藥物經(jīng)過血管外給藥吸收后出現(xiàn)的血藥濃度最大值。8. Tmax：達(dá)到藥物峰濃度所需要的時間。9. Vd（表觀分布容積）：藥物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥物與血藥濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，10. Cl（清除率）：指單位時間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)，單位L/h或者L/(kg*h),表示從血中清除藥物的速率或者效率。11. Keo：藥物從效應(yīng)室中消除的一級速率常數(shù)。12. 穩(wěn)態(tài)坪濃度：也作穩(wěn)態(tài)血藥濃度，為達(dá)到穩(wěn)態(tài)后給藥間期 內(nèi)血藥濃度時間曲線下的面積和給藥間隔 的比值， 該公式的實(shí)質(zhì)：對穩(wěn)態(tài)各個時間點(diǎn)濃度的時間長度權(quán)重平均。P10213. Vss（穩(wěn)態(tài)表觀分布容積）P10114. MRT：mean residence time（藥物在體內(nèi)的）平均駐留時間。15. Bioavailability：即生物利用度，是指藥物經(jīng)過血管外給藥后，藥物被吸收入血液的速度和程度的一種量度。常用F表示，即口服劑量實(shí)際達(dá)到血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)F。包括絕對生物利用度（用于評價兩種給藥途徑的吸收差異）和相對生物利用度（用于評價兩種制劑的吸收差異）。16. 積累系數(shù)R：經(jīng)過重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有積蓄的現(xiàn)象，其積累程度用積累系數(shù)表示，定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。17. 負(fù)荷劑量（Loading Dose）：首次給藥即可使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負(fù)荷劑量。18. 代謝酶P450酶的多態(tài)性：同一種屬中不同個體間某一P450酶的活性存在較大差異，可以將個體代謝速度分為快代謝型RM或者慢代謝型。19. 清洗期（必考）：交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2中兩個周期的間隔2稱為清洗期，至少間隔藥物的79個清除半衰期。如果清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng)，第二輪數(shù)據(jù)就無效了。20. 后遺效應(yīng)（必考）：在生物等效性試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)中，由于清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生的干擾稱為后遺效應(yīng)。21. 代謝分?jǐn)?shù)fm：代謝物給藥后代謝物的AUC和等mol的原型藥物給藥后代謝物的AUC的比值。P10222. 物料平衡：指藥物進(jìn)入體內(nèi)后的去向?23. 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體：存在與細(xì)胞膜上的能將藥物向細(xì)胞外排的一類功能性蛋白質(zhì)或者多肽。24. 殘差平方和 ：公式Re=25. 介質(zhì)效應(yīng)：由于樣品中存在干擾物質(zhì)，對響應(yīng)造成的直接或間接的影響。26. EMs and PMs:同一種屬的不同個體間某一P450酶的活性存在較大的差異，可將個體按代謝速度的快慢分為快代謝型RM或強(qiáng)代謝型EM及慢代謝型SM或弱代謝型PM.27. 群體藥物動力學(xué)：是將藥物動力學(xué)理論與統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來而提出的一種藥動學(xué)理論。群體藥物動力學(xué)可以將病人的個體特征與藥物動力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。28. 群體藥代動力學(xué)參數(shù)：在群體藥物動力學(xué)的研究中，所算出的一些基本的藥動學(xué)參數(shù)的平均值。29. 肌苷清除率Clcr：單位時間內(nèi)肌苷從體內(nèi)清除的表觀分布容積。30. 藥代-藥效結(jié)合模型：是通過將傳統(tǒng)的藥動學(xué)和藥效學(xué)模型有機(jī)結(jié)合而成，用于揭示藥效學(xué)和藥動學(xué)之間內(nèi)在聯(lián)系的模型。31. MAT：mean absorption time即平均吸收時間。公式為MAT=MRToral MRTiv32. 非線性消除：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性，此時藥物的消除呈現(xiàn)非一級過程，一些藥動學(xué)參數(shù)如T1/2,CL,