周研究周仲瑛教授“瘀熱”學(xué)說的思路與方法吳勉華.doc

研究周仲瑛教授“瘀熱”學(xué)說的思路與方法南京中醫(yī)藥大學(xué)吳勉華、過偉峰、周學(xué)平、金妙文、葉放、王志英、李國春、虞舜上世紀80年代以來，以周仲瑛教授為首的課題組先后對流行性出血熱、急性腎衰、高血壓性腦出血、出血性疾病、重癥肝炎、慢性乙肝等進行專題研究，通過大量臨床病例觀察分析，發(fā)現(xiàn)在急性外感熱病及某些內(nèi)傷雜病發(fā)展的一定階段，較多患者可以同時表現(xiàn)血熱與血瘀并見，單純運用清熱涼血法或活血化瘀法治療往往療效欠佳，而涼血、化瘀合法治療能取得顯效。對這一現(xiàn)象通過文獻回顧，推求病理，并經(jīng)臨床驗證和實驗研究，提出“瘀熱”發(fā)病學(xué)說 1，認為內(nèi)科領(lǐng)域多種急難病癥均存在“瘀熱”病理因素。由于“瘀熱”研究具有厚實的工作基礎(chǔ)，我們于2006年申報了國家科技部973計劃中醫(yī)理論專項課題“瘀熱”病因在內(nèi)科難治病發(fā)病中的機制及其分子基礎(chǔ)研究，獲得列項資助。在周仲瑛教授指導(dǎo)下，課題組成員經(jīng)過反復(fù)討論論證，理清了對“瘀熱”學(xué)說進行研究的脈絡(luò)。1 明確概念，理清思路，確立目標瘀熱，是致病之因，同時又是一個病機詞匯。周教授指出：“瘀熱”是指“瘀”和“熱”兩種病理因素互相搏結(jié)、膠結(jié)合和所形成的具有新的特質(zhì)的復(fù)合病理因素，除有瘀和熱兩種病理因素的致病特點外，尚有自身的特性，是多種外感、內(nèi)傷疾病可能出現(xiàn)的共同病理基礎(chǔ)。瘀熱相搏證是指在急性外感熱病或內(nèi)傷雜病病變發(fā)展的一定階段，火熱毒邪或兼夾痰濕壅于血分，搏血為瘀，以致血熱、血瘀兩種病理因素相互搏結(jié)、相合為患而形成的一種證型。各種疾病，從西醫(yī)學(xué)觀點來看，分屬于不同系統(tǒng)，具有不同的性質(zhì)。而從中醫(yī)學(xué)觀點分析，導(dǎo)致瘀熱的原因盡管各不相同，但殊途同歸，在多種疾病過程中均可能存在瘀熱共性，這是異病同治的理論基礎(chǔ)。在準確理解“瘀熱”概念的基礎(chǔ)上，我們確立對“瘀熱”學(xué)說研究的總體思路是：以文獻研究及臨床回顧性研究為基礎(chǔ)，臨床前瞻性研究及實驗研究為延伸點，實現(xiàn)臨床實踐與理論和實驗研究的良性互動，互相支撐，探索符合中醫(yī)自身學(xué)術(shù)體系的研究方法。預(yù)期目標是：揭示“瘀熱”病因在內(nèi)科難治病發(fā)病中的普遍性和特殊性，探尋“瘀熱相搏證”及其主要子證中風(fēng)急性期瘀熱阻竅證、病毒性肝炎濕熱瘀毒證、急性腎衰瘀熱水結(jié)證臨證辨治的異同點。以出血性中風(fēng)急性期瘀熱阻竅證為切入點，揭示瘀熱在病程中的演變轉(zhuǎn)化規(guī)律，闡明其致病機制及其分子病理學(xué)基礎(chǔ)，凸現(xiàn)涼血通瘀法治療出血性中風(fēng)急性期的療效優(yōu)勢，從而提升從“瘀熱”論治內(nèi)科難治性疾病的價值。根據(jù)上述總體思路與研究目標，設(shè)計了研究“瘀熱”學(xué)說的具體方案，經(jīng)過一年以來的運作，證實切實可行。2整理歷代醫(yī)家有關(guān)“瘀熱”致病的文獻資料，為課題研究提供理論依據(jù)以“瘀熱”、“涼血化瘀”、“犀角地黃湯”、“大黃、水牛角、丹皮、赤芍、生地黃”為檢索目標，并注意調(diào)查與本課題相關(guān)的“出血性中風(fēng)”、“慢性乙肝”、“急性腎衰”等疾病的中醫(yī)研究資料。古代文獻調(diào)查至民國前，重點調(diào)查傷寒雜病論、肘后備急方、千金方、外臺、太平惠民和劑局方、溫疫論、溫?zé)嵴?、血證論、醫(yī)林改錯等典籍?，F(xiàn)代文獻以19902005年為重點，并跟蹤最新研究成果。以基礎(chǔ)理論、相關(guān)方藥、醫(yī)案、實驗研究等為條目，對古今文獻進行分類整理，提供文獻檢索結(jié)果，撰寫文獻研究報告，為臨床研究方案的制訂和校正提供文獻依據(jù)。3從“瘀熱”辨治內(nèi)科難治病的臨床回顧性研究3.1涼血化瘀法治療“瘀熱”相關(guān)疾病臨床科研資料統(tǒng)計分析周教授根據(jù)涼血化瘀法，按病種特點研制系列制劑，治療“瘀熱”相關(guān)疾病，積累了850余例原始病例資料。擬對其中的出血性中風(fēng)、慢性乙肝、急性腎竭三種疾病的病例資料按本項目的研究目標，分兩個層次進行回顧性分析研究。第一個層次為各病種的特異性研究：對能體現(xiàn)瘀熱相搏各子證的癥狀、體征經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理分析后進行歸納總結(jié)，制訂瘀熱阻竅證、濕熱瘀毒證、瘀熱水結(jié)證辨證量表。評定各病種的療效及主要癥狀體征、實驗室指標的改善情況。第二個層次為瘀熱相搏證的共性研究：對能體現(xiàn)瘀熱相搏證共性的癥狀體征，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理分析后進行歸納總結(jié)，制定瘀熱相搏證辨證量表。評定各病種所有病例的總療效及瘀熱相搏證證候改善情況。3.2涼血化瘀法治療“瘀熱”相關(guān)疾病的臨床個案分析在周教授診治的門診病例中，用涼血化瘀法治療的驗案俯拾即是，提示“瘀熱”是導(dǎo)致多種難治病證的主要病理因素之一，其療效反證了“瘀熱”存在的客觀性、普遍性。為了提升用“瘀熱”學(xué)說診治難治病的臨床指導(dǎo)價值，我們擬搜索提取所有用涼血化瘀法治療的門診個案，進行回顧性分析研究。（1）病例搜索方法：設(shè)計個案分析軟件系統(tǒng)，把周教授1990年以來的門診病例資料全部錄入該系統(tǒng)，然后根據(jù)相關(guān)主題詞搜索病例，再按系統(tǒng)、按病種分類。（2）重點關(guān)注病種：中風(fēng)、病毒性肝炎、動脈硬化、支氣管擴張、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少性紫癜、糖尿病、高脂血癥、腫瘤等。（3）收集內(nèi)容：癥狀、體征、舌象、脈象，實驗室數(shù)據(jù)，中醫(yī)診斷，西醫(yī)診斷，病機分析，治法，方藥，服藥方法，醫(yī)囑，療效等。（4）分析方法：著重分析與“瘀熱”相關(guān)的內(nèi)容，“瘀熱”致病的個性特點；對所有病例資料進行連貫、綜合分析，分析“瘀熱”致病的共性特點。通過上述回顧性研究，顯示瘀熱相搏證在內(nèi)科難治病病程中存在的客觀性、普遍性、層次性及涼血化瘀方藥的有效性。4前瞻性研究-涼血通瘀法治療出血性中風(fēng)急性期臨床觀察瘀熱相搏證可見于多種疾病，本課題以點帶面，選擇出血性中風(fēng)急性期為研究對象，采用流行病學(xué)觀察和實驗方法設(shè)計研究方案，評價涼血通瘀法的療效，并揭示“瘀熱”與疾病的相關(guān)性及其對預(yù)后的影響。出血性中風(fēng)急性期多表現(xiàn)為邪實竅閉證，因氣血逆亂，上沖于腦，絡(luò)損血溢，瘀阻腦絡(luò)，而出現(xiàn)卒然昏倒，不省人事等風(fēng)陽痰火蒙閉神竅證。周教授則認為，中風(fēng)急性期之風(fēng)火相煽、痰瘀閉阻，源于血分瘀熱，搏擊不解，閉阻腦竅，而令邪熱愈熾，瘀阻益甚，進而化火生風(fēng)生痰，血分瘀熱的深重直接影響到病情的輕淺。基于上述觀點，我們假設(shè)涼血通瘀法不僅對“瘀熱阻竅證”有效，而且對風(fēng)、火熱、痰熱、陰虛陽亢等“瘀熱”相關(guān)病理因素引起的證候均有治療作用，若假說成立，則能從療效反證“瘀熱阻竅”是本病的中心病理環(huán)節(jié)，進一步提升從“瘀熱”診治本病的臨床價值。4.1病例納入標準的制訂體現(xiàn)“瘀熱阻竅”中心病理環(huán)節(jié)的地位既然出血性中風(fēng)急性期之風(fēng)火相煽，痰瘀閉阻，緣于血分瘀熱搏擊不解，因此，只要切斷瘀熱阻竅的病理機轉(zhuǎn)，便可遏制風(fēng)陽痰火等病理因素的形成與進展。據(jù)此，我們收集的治療病例，不僅限于瘀熱阻竅證，并放大至與瘀熱相關(guān)的多種證候，以觀察涼血通瘀法是否對風(fēng)、火熱、痰熱等證機同樣有較好的治療作用。中風(fēng)的證候分類尚無公認統(tǒng)一的標準，其證候的交叉夾雜性，也決定了難以制訂統(tǒng)一的辨證標準。而其交叉夾雜的基本元素是風(fēng)、火、痰、瘀等病理因素，它們的交叉夾雜，形成了決定證候病機的“病機證素”，病機證素的提出及其臨床應(yīng)用是本課題的亮點之一。所謂病機證素，是指某種疾病某一證候的病理因素，能反映/體現(xiàn)該證候的病機特征，是決定證候診斷的基本要素。它源于病理因素，但不同于病理因素的簡單羅列，亦非多種病理因素的機械迭加。它是結(jié)合具體疾病，由病理因素提升出來，并對證候診斷具有決定作用的病機要素。以病機證素為辨證的基本單元，可以解決中醫(yī)辨證靈活性與證候規(guī)范化、標準化之間的矛盾，從而為本課題臨床研究方案的實施奠定理論基礎(chǔ)。我們根據(jù)出血性中風(fēng)的常見臨床表現(xiàn)，提練了八個病機證素：瘀熱、風(fēng)、火熱、痰熱、痰濕、血瘀、氣虛、陰虛，并分別制訂出各自的量化診斷標準。該標準采用評分法，將各項所得最高分相加，滿分均為30分，10分即可診斷為該病機證素。試以瘀熱為例說明之。神情：a心煩2分；b躁擾不寧3分；c神昏譫語4分。發(fā)熱類型：a頭面烘熱1分；b潮熱2分；c煩熱3分。面唇：a面唇深紅2分；b面唇暗紅4分；c面唇深紫6分。腹癥：a腹脹1分；b腹?jié)M2分；c腹?jié)M痛3分。大便：a便干難解1分；b便干三日未解2分；c便干三日以上未解5分。舌質(zhì)：a暗紅2分；b暗紅且有瘀點或瘀斑3分；c暗紅且有舌下脈絡(luò)青紫4分；d絳紫5分。脈象：a弦或滑或澀或結(jié)2分。舌苔：a黃或灰黑2分。凡符合西醫(yī)腦出血急性期診斷標準，并符合中醫(yī)瘀熱、風(fēng)、火熱、痰熱、瘀血、陰虛六個病機證素的診斷標準之一者，均為納入病例。4.2臨床治療方案突出中醫(yī)特色采用多中心、隨機、平行對照臨床試驗設(shè)計方案。經(jīng)SAS統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機排列表，進行11隨機分組。試驗樣本例數(shù)治療組、對照組各150例，由5家三級中醫(yī)院的腦病中心承擔(dān)。腦出血的內(nèi)科治療目前仍沿習(xí)數(shù)十年以來的傳統(tǒng)治療方法，以脫水、降低顱內(nèi)壓為主。配合急性期基礎(chǔ)護理；維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡；控制血壓、血糖；預(yù)防肺部感染、上消化道出血等并發(fā)癥。本課題把上述西醫(yī)治療方法確立為對照組的治療方案，治療組則在對照組治療基礎(chǔ)上，加用涼血通瘀方藥，療程21天，觀察治療前及治療后12個時點的證機變化，療程結(jié)束后評定兩組總療效，并比較涼血通瘀方藥對各病機證素以及由多種病機證素夾雜而成的各證候的療效。涼血通瘀方由熟大黃、水牛角、赤芍、丹皮、大生地、石菖蒲等組成，它不同于涼血化瘀，除具有活血祛瘀作用外，尚有通腑氣、通腦竅、通絡(luò)脈的作用，是涼血化瘀法針對出血性中風(fēng)病采用的一種變法。4.3觀察指標客觀量化，簡易可行癥候改善情況通過“中風(fēng)病類診斷評分”、“中風(fēng)證候指標”來考察。前者由國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組制訂，觀察項目有神識、語言、面癱、眼征、上肢癱、指癱、下肢癱、趾癱等。按各項最高分相加進行評分，滿分為52分。根據(jù)不同分值，確定病情輕重，并作為統(tǒng)計療效的依據(jù)。證候指標由病機證素決定。列舉出血性中風(fēng)病可能出現(xiàn)的癥狀和體征，包括起病形式、神情、體態(tài)、肢體功能、耳目、氣息、聲音、面色口唇、熱象、汗癥、口中感覺、口噤、痰、腹征、二便、舌象、脈象等條目，每個條目又列舉若干個子項，如“神情”項列心煩、躁擾不寧、神昏譫語、淡漠、呆滯、嗜睡等，根據(jù)擬定病機證素診斷量表，由計算機統(tǒng)計軟件分析產(chǎn)生不同觀察時點的病機證素。4.4實驗室檢測指標突出瘀熱復(fù)合病理因素的特性由于瘀熱相搏可能的病理機制是因血行凝滯不暢導(dǎo)致“瘀”，機體炎性反應(yīng)導(dǎo)致“熱”，因此以外周血的凝血因子及相關(guān)物質(zhì)、與腦損傷相關(guān)的炎性細胞因子等作為實驗室檢測指標。通過分析比較瘀熱阻竅證與非瘀熱阻竅證患者檢測指標的異同，揭示“瘀熱”復(fù)合病理因素的特質(zhì)；通過分析比較兩組患者用藥前后檢測指標的變化，探索涼血通瘀法的療效機理。觀察的瘀血指標為：血液流變學(xué)；凝血相關(guān)指標，包括凝血四項、纖溶酶活性、血小板活化因子、凝血酶等?！盁帷钡闹笜酥饕ㄟ^炎性細胞因子來表達，如IL、TNF-、核因子NF-B、HSP-70、細胞間粘附分子等。它們均參與腦出血后腦損傷的一系列病理生理改變，故而可以反應(yīng)中風(fēng)病瘀熱復(fù)合病理因素的特質(zhì)。5總結(jié)從“瘀熱”創(chuàng)新病機學(xué)說辨治內(nèi)科難治病的規(guī)律及學(xué)術(shù)思想在上述文獻研究、臨床回顧性研究、臨床前瞻性研究、實驗研究基礎(chǔ)上，對研究結(jié)果加以綜合分析，著重闡明以下八個問題。（1）進一步明確“瘀熱”的概念。（2）分析“瘀熱”的形成、轉(zhuǎn)化、因果關(guān)系及“瘀熱”致病的病理機制。（3）闡明瘀熱相搏證的病理機轉(zhuǎn)和演變規(guī)律。（4）根據(jù)不同疾病瘀熱相搏證的特點，分析歸納瘀熱相搏證三子證瘀熱阻竅證、濕熱瘀毒證、瘀熱水結(jié)證形成的原因，病理特點及病理演變規(guī)律。（5）總結(jié)瘀熱相搏證及各子證的辨識要點。從宏觀、微觀水平提供辨證依據(jù)，列出臨床非顯性（不典型性）“瘀熱”征象，提出辨識的思路與方法。制定瘀熱相搏證及其相關(guān)子證的測定量表，并考核其有效性和可靠性。（6）確立瘀熱相搏證及其各子證的基本治法、基本方藥、配伍規(guī)律，從中醫(yī)藥理論結(jié)合現(xiàn)代研究闡明作用機理。（7）總結(jié)涼血化瘀治法方藥的臨床應(yīng)用要領(lǐng)。（8）從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀水平闡述“瘀熱”本質(zhì)。通