臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和評價(jià).ppt

臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和評價(jià) 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心張陽 學(xué)習(xí)目的 了解臨床試驗(yàn)的概念了解ICH GCP的概念了解臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容了解臨床試驗(yàn)的各期別概念了解臨床試驗(yàn)的主要設(shè)計(jì)原則了解臨床試驗(yàn)的評價(jià)內(nèi)容 臨床試驗(yàn)的定義 臨床試驗(yàn)的定義 什么是臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)是在人體上進(jìn)行的醫(yī)學(xué)試驗(yàn)可理解為嚴(yán)密的臨床觀察 屬于臨床科研的范疇 臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 GoodClinicalPractice GCP 是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 實(shí)施 執(zhí)行 監(jiān)查 稽查 記錄 分析和報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn) 它為數(shù)據(jù)和所報(bào)告結(jié)果的可信性和準(zhǔn)確性提供了保證 并保護(hù)試驗(yàn)受試者的權(quán)利 完整性和機(jī)密性 GCP的歷史發(fā)展 Tusekegee梅毒研究 1932 1972 磺胺酏劑 含二甘醇 事件 1937 聯(lián)邦食品 藥品和化妝品法 1938 納粹集中營試驗(yàn) 1939 1945 紐倫堡法案 1947 首次提出知情同意 保護(hù)受試者美國NIH第一部聯(lián)邦政策 1953 反應(yīng)停事件 1960 赫爾辛基宣言 1964 指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的原則貝爾蒙特報(bào)告 1979 確立倫理三個(gè)基本原則美國聯(lián)邦人體研究試驗(yàn)法律 1980 WHOGCP 1995 ICH GCP 1996 ICH的概念 TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse ICH 人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議 ICH成立背景 許多國家在六 七十年代分別制定了各自的藥品注冊的法規(guī) 條例和指導(dǎo)原則 各國藥品注冊的技術(shù)要求不同 以至制藥行業(yè)要在國際市場銷售一個(gè)藥品 需要長時(shí)間和昂貴的多次重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào) 導(dǎo)致新藥研究和開發(fā)的費(fèi)用逐年提高 醫(yī)療費(fèi)用也逐年上升 因此 由美國 日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起ICH ICH ICH文件分為質(zhì)量 安全性 有效性和綜合學(xué)科4類 安全性 safety 包括藥理 毒理 藥代等試驗(yàn) 質(zhì)量 Quality 包括穩(wěn)定性 驗(yàn)證 雜質(zhì) 規(guī)格等 有效性 Efficacy 包括臨床試驗(yàn)中的設(shè)計(jì) 研究報(bào)告 GCP等 綜合學(xué)科 Multidisciplinary 包括術(shù)語 管理通訊等 藥物臨床試驗(yàn) 研究的定義 ICHGCP 在人類受試者進(jìn)行的任何意在發(fā)現(xiàn)或證實(shí)一種試驗(yàn)用藥品的臨床 藥理學(xué)和 或其他藥效學(xué)作用 和 或確定一種試驗(yàn)用藥品的任何不良反應(yīng) 和 或研究一種試驗(yàn)用藥品的吸收 分布 代謝和排泄 以確定藥物的安全性和 或有效性的研究 臨床試驗(yàn)方案 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性 確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行結(jié)果是否正確結(jié)論是否可靠 臨床試驗(yàn)方案 Protocol 詳細(xì)說明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)部分 背景 目的 假設(shè) 所選設(shè)計(jì)等操作部分 實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說明遵守 赫爾辛基宣言 原則 符合GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)符合專業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論符合倫理道德 臨床試驗(yàn)方案 Protocol 由申辦者 Sponsor 和主要研究者 PI 共同討論制定編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平 由多方面的專家參加 其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要 GCP規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容 臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 I 臨床試驗(yàn)的題目 首頁 方案內(nèi)容摘要研究背景試驗(yàn)的目的試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn) 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 II 治療方案臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟臨床試驗(yàn)療效評價(jià)臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)統(tǒng)計(jì)分析質(zhì)量控制和保證 臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 III 倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理 資料的保存臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻(xiàn) 1 首頁 題目 簡明扼要準(zhǔn)確地概括試驗(yàn)藥物 疾病方法 隨機(jī) 對照 盲法 多中心目標(biāo) 療效評價(jià) 安全性評價(jià)如 評價(jià)沙美特羅 丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑對照布地奈德都保干粉吸入劑治療成人哮喘的臨床有效性和安全性研究 一項(xiàng)多中心 隨機(jī) 開放 平行對照臨床試驗(yàn)APhaseI SingleCenter Randomized Double Blind Placebo Controlled StudytoInvestigatetheSafety TolerabilityandPharmacokineticsofOral TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevVolunteers 方案號 版本號 日期PI 研究單位 申辦者 CRO 2 方案摘要 題目試驗(yàn)分期研究目的研究對象 樣本數(shù) 中心數(shù)研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)藥物名稱 劑型 劑量 治療組和對照組療程 3 背景 試驗(yàn)的意義疾病發(fā)生率 發(fā)病因素 對病人的影響目前主要治療方法 優(yōu)缺點(diǎn)該藥物的作用機(jī)理 已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效 4 試驗(yàn)?zāi)康?試驗(yàn)?zāi)康臎Q定了 試驗(yàn)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)收集分析方法結(jié)論 解釋所以必需十分明確 4 試驗(yàn)?zāi)康?目的 評價(jià) 估計(jì) 比較 試驗(yàn)用藥的名稱 劑量 方法 給藥途徑疾病名稱病人類型 病情 分型總體目標(biāo) 安全性 有效性如 沙美特羅 丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑50 100ug 泡 次 每日兩次吸入 對照普米克都保 布地奈德 400ug 次 每日兩次吸入 評估其治療成人輕 中度哮喘病人的臨床有效性和安全性 5 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究終點(diǎn) 主要 次要研究終點(diǎn) 分期 II III IV 統(tǒng)計(jì)原則 A B C 設(shè)計(jì)類型 平行 交叉設(shè)計(jì) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 等效 非劣效 優(yōu)效 樣本量 多中心試驗(yàn) 5 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究終點(diǎn) 主要 次要研究終點(diǎn) 分期 II III IV 統(tǒng)計(jì)原則 A B C 設(shè)計(jì)類型 平行 交叉設(shè)計(jì) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 等效 非劣效 優(yōu)效 樣本量 多中心試驗(yàn) 研究終點(diǎn) 不同治療領(lǐng)域和疾病有不同的主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)通常只有一個(gè)次要研究終點(diǎn)可以有多個(gè) 5 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究終點(diǎn) 主要 次要研究終點(diǎn) 分期 II III IV 統(tǒng)計(jì)原則 A B C 設(shè)計(jì)類型 平行 交叉設(shè)計(jì) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 等效 非劣效 優(yōu)效 樣本量 多中心試驗(yàn) 藥物臨床試驗(yàn)的分期 新藥的臨床試驗(yàn)分為I II III IV期I期 臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究II期 療效的初步臨床研究III期 全面的療效評價(jià) IV期 上市后的監(jiān)測 期 期 期 期 藥物臨床開發(fā)過程 新藥第一次作用于人體 評價(jià)安全性 對治療作用的初步評價(jià) 進(jìn)一步評價(jià)有效性和安全性 上市后的研究 藥物臨床試驗(yàn)的分期 I期臨床試驗(yàn) 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn) 觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué) 為制定給藥方案提供依據(jù) 期臨床試驗(yàn) 研究內(nèi)容人體耐受性試驗(yàn) tolerancetrial 人體藥代動力學(xué)試驗(yàn) pharmacokineticstrial 期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn) 研究目的觀察人體對新藥的耐受程度 如不良反應(yīng)的發(fā)生情況 劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與劑量的關(guān)系 得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍 為 期臨床試驗(yàn)提供參考的給藥劑量范圍 設(shè)計(jì)要點(diǎn)1 單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)起始劑量估計(jì) 最大劑量的估計(jì) 遞增方案 爬坡試驗(yàn) 最大耐受劑量終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)受試者例數(shù)2 多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)預(yù)設(shè)組及劑量 療程與間隔 期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn) 研究目的和內(nèi)容目的 考察新藥在人體內(nèi)的吸收 分布 代謝 排泄特征 求算主要藥動學(xué)參數(shù) Cmax Tmax t1 2 Vd Cls AUC等 為 期臨床試驗(yàn)提供該新藥給藥方案 內(nèi)容 單次給藥藥代動力學(xué)試驗(yàn)多次給藥藥代動力學(xué)試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn) 藥代動力學(xué)試驗(yàn) II期新藥臨床試驗(yàn) 治療作用初步評價(jià)階段 其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性 也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的 采用多種形式 包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn) III期新藥臨床試驗(yàn) 治療作用確證階段 其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性 評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù) 試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn) IV期新藥臨床試驗(yàn) 新藥上市后 由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段 其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng) 評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 改進(jìn)給藥劑量等 5 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究終點(diǎn) 主要 次要研究終點(diǎn) 分期 II III IV 統(tǒng)計(jì)原則 A B C 設(shè)計(jì)類型 平行 交叉設(shè)計(jì) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 等效 非劣效 優(yōu)效 樣本量 多中心試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則 設(shè)計(jì)原則隨機(jī) 保證受試者情況在各組間的均衡性盲法對照 去除隨機(jī)變異和其他非研究因素的影響 凸顯研究藥物的效果 隨機(jī) AllocationatRandom Fisher在1935年首先提出隨機(jī)化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)中 隨機(jī)化的目的 通過隨機(jī) 均衡干擾因素的影響 使試驗(yàn)組和對照組具有可比性 避免主觀安排帶來的偏性 隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)總體的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會被選入樣本中來 并有同等的機(jī)會進(jìn)行分組 這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體 隨機(jī)化原則 隨機(jī) 隨便病人的選擇性 對醫(yī)院 治療醫(yī)生 藥物醫(yī)生的選擇性 對病人分組其他 疾病自身的規(guī)律 病人的年齡 性別等后果 影響療效的判斷 由于不隨機(jī) 各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理 使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無效 設(shè)盲 Blinding 單盲 病人不知道所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對照藥 雙盲 研究者 病人都不知道所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對照藥 雙盲雙模擬 設(shè)盲的理由 偏性的避免 醫(yī)生的偏性病人的偏性評定者的偏性 臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性 醫(yī)生方面 知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到 評定的偏性 對新療法的傾向 檢查病人的頻度 輔助治療的應(yīng)用 護(hù)士的關(guān)心程度 暗示的程度對病人病情的影響 臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性 病人方面 心理作用知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到 對治療的態(tài)度 對研究的配合 對問題的回答 影響病情 雙盲試驗(yàn)的困難 由于倫理問題不能進(jìn)行雙盲 不可行 手術(shù)與保守療法的比較 腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量 藥物反應(yīng)對雙盲有時(shí)有影響 盲法實(shí)施過程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定 盲法設(shè)計(jì) 開放和盲法 開放 openlabel 本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲 國內(nèi)常用于指不設(shè)對照 不設(shè)對照常用于第四期臨床試驗(yàn) 對照 ControlGroups 空白對照 試驗(yàn)組用新藥 療法 對照組不給任何藥物或處理 易導(dǎo)致心理差異安慰劑對照 試驗(yàn)組用新藥 療法 對照組給安慰劑 與試驗(yàn)藥性狀相同但不含有效成分 其他有效藥物對照 試驗(yàn)組用新藥 療法 對照組給原有的有效藥物或療法自身對照 其它 歷史對照 文獻(xiàn)對照 缺乏可比性 病人來源和試驗(yàn)條件 5 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究終點(diǎn) 主要 次要研究終點(diǎn) 分期 II III IV 統(tǒng)計(jì)原則 A B C 設(shè)計(jì)類型 平行 交叉設(shè)計(jì) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 等效 非劣效 優(yōu)效 樣本量 多中心試驗(yàn) B A Subject 設(shè)計(jì)類型 平行設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì) Subject A B B A 5 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究終點(diǎn) 主要 次要研究終點(diǎn) 分期 II III IV 統(tǒng)計(jì)原則 A B C 設(shè)計(jì)類型 平行 交叉設(shè)計(jì) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 等效 非劣效 優(yōu)效 樣本量 多中心試驗(yàn) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 等效檢驗(yàn)非劣效檢驗(yàn)優(yōu)效檢驗(yàn) 優(yōu)效性檢驗(yàn) 優(yōu)效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是無效假設(shè)H0 A藥的療效 B藥的療效 備擇假設(shè)H1 A藥的療效 B藥的療效 結(jié)論 如P 0 025 按單側(cè) 0 025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè) 即無法判斷A藥優(yōu)于B藥 如P 0 025 則拒絕H0假設(shè) 接受H1假設(shè) 可以認(rèn)為A藥優(yōu)于B藥 假設(shè)檢驗(yàn)無效假設(shè)H0 A藥的療效 B藥的療效 備擇假設(shè)H1 A藥的療效 B藥的療效 判斷結(jié)論 如P 0 025 按單側(cè) 0 025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè) 即無法判斷A藥不差于B藥P 0 025 則拒絕H0假設(shè) 或 接受H1假設(shè) 可以認(rèn)為A藥不差于B藥非劣效性檢驗(yàn)H0 1 2 H1 1 2 拒絕H0 說明試驗(yàn)組非劣于對照組 不拒絕H0 說明試驗(yàn)組不是非劣于對照組 非劣效性檢驗(yàn) 等效性檢驗(yàn) 等效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是二個(gè) 一 無效假設(shè)H0 A藥的療效 B藥的療效 備擇假設(shè)H1 A藥的療效 B藥的療效 二 無效假設(shè)H0 A藥的療效 B藥的療效 備擇假設(shè)H1 A藥的療效 B藥的療效 如P1 0 025且P2 0 025 則同時(shí)拒絕二個(gè)H0假設(shè) 接受二個(gè)H1假設(shè) 可以認(rèn)為A藥等效于B藥 誤解 無顯著性 活性對照的優(yōu)效性試驗(yàn) 非劣效性 等效性 三種檢驗(yàn)之間的關(guān)系 5 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究終點(diǎn) 主要 次要研究終點(diǎn) 分期 II III IV 統(tǒng)計(jì)原則 A B C 設(shè)計(jì)類型 平行 交叉設(shè)計(jì) 假設(shè)檢驗(yàn)類型 等效 非劣效 優(yōu)效 樣本量 多中心試驗(yàn) 研究例數(shù)的估算 1 按統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算2 我國藥物臨床研究最低要求 I期 20 30例II期 100對III期 300例IV期 2000例 樣本量計(jì)算 主要研究終點(diǎn)假設(shè)檢驗(yàn)類型 等效 非劣效 優(yōu)效 研究設(shè)計(jì) 平行 交叉設(shè)計(jì) 顯著性水平 1 or5 功效 80 or90 其他因素 如分層 1 1or2 1ratio等 6 研究對象的選擇 受試對象的確定 入組標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)退組標(biāo)準(zhǔn) 入排標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn) 特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾病 患有試驗(yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病對試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡 性別診斷分型 分期心肝腎功能簽署知情同意 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 例 病理確診的初治肺癌 病理類型腺癌年齡18 75歲功能狀態(tài) ECOG 0 2IIIB IV期依從性良好 可定期隨診WBC 4 0X109 L PLT 100X109ALT或AST 2 5N 總膽紅素 血肌酐 1 5N 能理解和簽署知情同意書 排除標(biāo)準(zhǔn) 例 1 妊娠及哺乳期婦女 孕齡期 HCG檢查 2 伴有其它抗腫瘤治療3 伴有活動性結(jié)核 肝炎等感染性疾病4 有其他惡性腫瘤病史5 對本藥成分過敏者6 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 例 疾病進(jìn)展病人堅(jiān)持退出試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認(rèn)為有理由退出 7治療方案 藥物治療試驗(yàn)用藥隨機(jī)編盲 分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規(guī)定非藥物治療的處理 手術(shù) 放療 護(hù)理治療等 7 1試驗(yàn)藥物 名稱 試驗(yàn)藥 對照藥對照藥選擇 應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品 1 原開發(fā)企業(yè)的品種 2 具有明確臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同品種 3 活性成分和給藥途徑相同 但劑型不同的品種 4 作用機(jī)制相似 適應(yīng)癥相同的其他品種 7 1試驗(yàn)藥物 試驗(yàn)藥物描述劑型規(guī)格儲存條件 7 2隨機(jī)編盲 分配方法 隨機(jī)化方法 隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)信封聯(lián)網(wǎng)隨機(jī)IVRS電話隨機(jī)系統(tǒng)編盲和揭盲的規(guī)定盲底保存 盲底的保存 隨機(jī)數(shù) 產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底 用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間 編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄 完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封 分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊申請人保存 緊急破盲 為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救 應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號 內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封 以便醫(yī)生在緊急情況是拆開 這稱為緊急破盲 應(yīng)急信件 為了提供醫(yī)生在緊急情況時(shí)能及時(shí)知道病人服用的是何種藥物 可制備 應(yīng)急信件 應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號及所用藥物名稱 應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者 應(yīng)急信件為密封信件 打開應(yīng)急信件時(shí)要在信封上寫上打開應(yīng)急信件的日期 簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者 7 3治療方法 劑量 給藥方法與療程劑量調(diào)整基礎(chǔ)治療 輔助治療的規(guī)定 禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定 7 3 1劑量 給藥方法與療程 以藥代動力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ)由I II期試驗(yàn)確定申辦者應(yīng)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 并應(yīng)經(jīng)過充分討論 7 3 2劑量調(diào)整 對長期用藥的試驗(yàn) 要考慮不良反應(yīng) 修改劑量甚至終止用藥 療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量高血壓病人 根據(jù)血壓調(diào)整劑量化療試驗(yàn) 根據(jù)血象 不良事件等調(diào)整劑量 包括終止用藥應(yīng)預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和劑量 7 3 3輔助治療 基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定 如高血壓 糖尿病治療合并用藥 在治療過程中 由于病人的其他一些疾病和不良反應(yīng) 有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物 為合并用藥 可能對研究療效有干擾應(yīng)事先確定哪些可以用 哪些不可用對療效有明顯影響的輔助治療應(yīng)明確規(guī)定如 放療 7 4藥物的管理 發(fā)放清點(diǎn)回收 8 臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟 流程圖 隨訪時(shí)間和檢查項(xiàng)目表每項(xiàng)檢查的具體內(nèi)容 觀察指標(biāo)每個(gè)受試者的試驗(yàn)程序提前退出病人的處理 制定療效的主要評定指標(biāo)應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀 體征的指標(biāo)不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床 癥狀體征來作為主要效應(yīng)指標(biāo)盡量采用國際 國內(nèi)普遍推行的療效評定標(biāo)準(zhǔn)選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布 全國性專業(yè)學(xué)會和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn) 先進(jìn) 可行 并注明來源 9臨床試驗(yàn)療效評價(jià) 療效指標(biāo)癥狀體征實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)檢查 實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn) WHO標(biāo)準(zhǔn) 生存時(shí)間 疾病進(jìn)展時(shí)間主要指標(biāo)與次要指標(biāo)全局指標(biāo) 痊愈 顯效 好轉(zhuǎn) 無效 臨床試驗(yàn)療效評價(jià) 效應(yīng)指標(biāo) 10 安全性評價(jià) 不良事件定義不良事件 不良反應(yīng)不良事件 Adverse vent 受試者在接受藥物治療或研究時(shí)所發(fā)生的 未能預(yù)見的醫(yī)療事件 但與所用藥物不一定存在因果關(guān)系 事件可以是癥狀 體征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常 不良反應(yīng) AdverseDrugReaction ADR 當(dāng)一種不良事件經(jīng)評價(jià) 有理由與所研究的藥物有關(guān) 則稱為藥物的不良反應(yīng) 二者的區(qū)別關(guān)鍵在于是否與試驗(yàn)用藥物有關(guān) AE ADR 藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法 中的評價(jià)方法肯定很可能可能可能無關(guān)與用藥有合理的時(shí)間順序 該藥已知的反應(yīng)類型 停藥或減量 反應(yīng)消失或減輕 再次給藥 反應(yīng)再次出現(xiàn) 是否可用疾病 合用藥等解釋 注 表示肯定 表示否定 表示難以肯定或否定 表示不明待評價(jià) 需要補(bǔ)充材料才能評價(jià)無法評價(jià) 評價(jià)的必須資料無法獲得 不良事件記錄程度 輕 中 重 例如NCICTC WHO 治療措施 無需治療 需處理 停藥相關(guān)性 肯定有關(guān) 可能有關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān) 無法判定起止時(shí)間 轉(zhuǎn)歸 不良反應(yīng)的處理及記錄 11 統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集ITT IntentionToTreat 人群 經(jīng)過隨機(jī)化 至少服用一次研究藥物 且至少有一次服藥后療效記錄PP PerProtocolSet 人群 按方案完成全部隨訪觀察 無違背方案的情況的病例 有效病例 安全性人群 經(jīng)過隨機(jī)化 至少服用一次研究藥物 不論有無療效記錄統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 12 試驗(yàn)質(zhì)量控制和保證 監(jiān)查和稽查文件的管理和保存試驗(yàn)方案的同意程序 變更程序 13 倫理學(xué)要求 倫理委員會的批準(zhǔn)獲取知情同意書的時(shí)間 程序受試者權(quán)益保護(hù) 個(gè)人資料保密傷害賠償 14 數(shù)據(jù)收集和管理 填寫 修改和收集CRF的規(guī)定數(shù)據(jù)安全保管 其他 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻(xiàn) 謝謝 StudyDesign Open label randomised multicentreInternationalPhaseIIIstudyAllcentresinEandSEAsia1212subjects selectedpopulation Subjectswillberandomisedina1 1ratiotoreceiveeithergefitinibfollowedbycarboplatin paclitaxelORcarboplatin paclitaxelNoninferioritystudywithopportunitytodetectsuperiority PFSprimaryendpoint intensivemonitoringuntilPDAfterPDsubjectsthenfollowedupforsurvival StudyFlow ARMB ARMA SUBSEQUENTTREATMENTACCORDINGTO INVESTIGATORDISCRETION RANDOMISATION Gefitinib250mgperday a Carboplatin paclitaxel doubletchemotherapyfor amaximumof6cycles OBJECTIVEDISEASEPROGRESSION Discontinuationfromfirstlinestudytreatment SCREENING Carboplatin paclitaxelDoubletchemotherapyforamaximumof6cycles SURVIVALFOLLOWUP Objectives PrimaryProgression freesurvivalSecondaryOverallsurvivalObjectiveResponserate CR PR SafetyandtolerabilityQualityoflifeandsymptomimprovementExploratoryHealthcareresource selectedmarkets Biomarkeranalyses InclusionCriteria 1 ProvisionofinformedconsentMaleorfemaleaged18yearsandoverHistologicallyorcytologicallyconfirmednon smallcelllungcarcinomawithadenocarcinomahistology includingbronchoalveolar Note adeno squamoushistologyisnotallowed Sputumcytologyaloneisnotacceptable Cytologicalspecimensobtainedbybrushing washing orneedleaspirationofadefinedlesionareacceptableLocallyadvancedStageIIIBnotamenabletolocaltherapy egpleuraleffusion orStageIV metastatic diseaseNeversmokersorlightex smokers definedashavingceasedsmokingatleast15yearsbeforeDay1ofstudytreatmentandhavingsmoked10pack yearsorfewer InclusionCriteria 2 Nopriorchemotherapy biological includingtargetedtherapiessuchasEGFRandvascularepidermalgrowthfactor VEGF inhibitors orimmunologicaltherapyPreviousadjuvantchemotherapyispermittediftreatmentwasnotplatinum basedandwascompletedmorethan6monthsbeforeDay1ofstudytreatment Priorsurgeryorradicalradiotherapymustbecompletedmorethan6monthsbeforeDay1Palliativeradiotherapytoametastaticsiteispermitted butpalliativewidefieldradiotherapytothelungmustbecompletedatleast4weeksbeforeday1withnopersistenceofanyradiotherapy relatedtoxicity InclusionCriteria 3 MeasurablediseaseaccordingtoRECISTcriteriawithatleastonemeasurablelesionnotpreviouslyirradiatedWorldHealthOrganization WHO performancestatus PS of0to2PatientsmustbewillingtocompletetheFACT Lquestionnaire Pack yearsDefinition Never smoker 100cigarettesinlifetimeForsmokersofcigarettes 1packyear py 20cigarettes dayfor1yearorequivalentForsmokersofcigars 1py 4cigars dayfor1yearorequivalentForsmokersofpipes 1py 5pipes dayfor1yearorequivalentBenhamouS BenhamouE FlamantR Lungcancerriskassociatedwithcigarandpipesmoking IntJCancer1986 37 825 829 ExclusionCriteria 1 Knownseverehypersensitivitytogefitinib carboplatin topaclitaxeloranyexcipientsKnownseverehypersensitivitytopre medicationsrequiredfortreatmentwithcarboplatin paclitaxeldoubletchemotherapyNewlydiagnosedCentralNervousSystem CNS metastasesthathavenotyetbeendefinitivelytreatedwithsurgeryand orradiation PatientswithpreviouslydiagnosedandtreatedCNSmetastasesorspinalcordcompressionmaybeconsiderediftheyareclinicallystableandhavebeendiscontinuedfromsteroidtherapyforatleast4weekspriortofirstdoseofstudymedicationHistoryorpresenceofanyothermalignancywiththeexceptionofbasalcellcarcinomaorcervicalcancerinsituPastmedicalhistoryofinterstitiallungdisease drug inducedinterstitialdisease radiationpneumonitiswhichrequiredsteroidtreatmentoranyevidenceofclinicallyactiveinterstitiallungdisease ExclusionCriteria 2 Pre existingidiopathicpulmonaryfibrosisevidencebyCTscanatbaselineAnyunresolvedchronictoxicitygreaterthanCTCAEgrade2frompreviousanticancertherapyAbsoluteneutrophilcounts ANC lessthan2 0 x109 L 2 000 mm3 plateletslessthan100 x109 L 100 000 mm3 orhaemoglobinlessthan10g dlSerumbilirubingreaterthan1 5timestheupperlimitofreferencerange ULRR Serumcreatininegreaterthan1 5timestheULRRorcreatinineclearancelessthanorequalto60ml minAsjudgedbytheinvestigator anyevidenceofsevereoruncontrolledsystemicdisease eg unstableoruncompensatedrespiratory cardiac hepaticorrenaldisease ExclusionCriteria 3 EvidenceofanyothersignificantclinicaldisorderorlaboratoryfindingthatmakesitundesirableforthepatienttoparticipateinthestudyAlanineaminotransferase ALT oraspartateaminotransferase AST greaterthan2 5timestheULRRifnodemonstrablelivermetastasesorgreaterthan5timestheULRRinthepresenceoflivermetastasesPregnancyorbreast feedingInsufficientlungfunctionasdeterminedbyeitherclinicalexaminationoranarterialoxygentension PaO2 of 70Torr ExclusionCriteria 4 Unabletotoleratecarboplatin paclitaxeldoubletchemotherapy asjudgedbytheinvestigatorLifeexpectancyoflessthan12weeksConcomitantuseofphenytoin carbamazepine rifampicin barbiturates orStJohn sWortTreatmentwithanon approvedorinvestigationaldrugwithin30daysbeforeDay1ofstudytreatmentInvolvementintheplanningandconductofthestudy appliestobothAstraZenecastafforstaffattheinvestigationalsite PreviousenrolmentorrandomizationoftreatmentinthepresentstudyThepatientwhohadthemeasurementofatleastoneofthefollowingbiomarkerstatusTumourEFGRgenecopynumberbyFISHanalysisTumourEGFRgenemutationstatusbysequencingTumourEGFRproteinexpressionbyIHC ExclusionCriteria 5 CriteriaforDiscontinuationofStudyDrug Patienthasreceivedmaximumnumberofprotocoledcarboplatin paclitaxelcyclesDosedelayorinterruptionfor 14daysSymptomaticdeteriorationasjudgedbytheinvestigatorVoluntarydiscontinuationbythepatientSafetyreasonsasjudgedbytheinvestigatorand orAstraZenecaSeverenon compliancetoprotocolasjudgedbytheinvestigatorand orAstraZenecaObjectiveprogressionofdisease StudyMedication Gefitinib250mgtabletorallyoncedaily administeredcontinuouslyDoubletChemotherapyCarboplatinAUC5 0or6 0onday1every3weeksAndPaclitaxel200mg m2onday1every3weeks Exampleofvisitschedules 21 1 8 22 15 31 43 DayonStudy Intervalbetweenvisits 52 64 21 1 8 1 15 10 1 10 1 73 85 10 1 94 106 10 1 115 127 10 21 Equivalentdayof21daycycle Equivalentcyclenumber 1 2 3 4 5 6 169 N A 42 TumourAssessment Pre progressionfollowup 225 N A 56 Post progressionfollowup Chemotherapyadministration Gefitinibdispensing ObjectiveProgression ToxicityManagementGefitinib 1 FirstapproachmanagetoxicityDoseinterruptionsofupto14daysareallowed Nodosereduction ToxicityManagementGefitinib 2 Managetoxicity interruptdosemax14days NodosereductionSkin rashoftenimproveswithtime nostandardtreatment steroid antihistamines occasionallyretinoidcreams Diarrhoeagrade3or4 discontinuegefitinibforupto2weeks plusstandardmedicationLFTsGrade1 2 followup Grade2 discontinueupto2weeksILDIfsuspected investigate Ifconfirmed discontinuepermanently Otheranygrade3or4discontinueforupto2weeksuntil 1 orbaseline thenreintroduce Ne utrophiland orplatelet baseddosemodification Paclitaxeland