肝癌規(guī)范化診治指南

1 肝癌規(guī)范化診治指南 （試行） 一、范圍 本指南規(guī)定了原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌 )的規(guī)范化診治流程、診斷依據(jù)、診斷、鑒別診斷、治療原則和治療方案。 本指南適用于具備相應資質(zhì)的市、縣級常見腫瘤規(guī)范化診療試點醫(yī)院及其醫(yī)務 人員 對肝癌的診斷和治療。 二、術語和定義 下列術語和定義適用于本指南。 肝細胞肝癌 hepatocellular carcinoma 三、 縮略語 下列縮略語適用于本指南： HCC:(hepatocellular carcinoma)肝細胞肝癌 AFP: (a-fetoprotein)甲胎蛋白 CEA: (carcinoembryonic antigen)癌胚抗原 CA19-9:(Carbohydrate Atigen 19-9)糖抗原 19 9 ICG15:(Indo Cyanine Green)吲哚氰綠 15分鐘潴留率 HBV:(hepatitisB virus)乙肝病毒 HCV:(hepatitisC virus)丙肝病毒 2 TAIT:( transarterial interventional therapy)經(jīng)肝動脈介入治療 3DCRT:(3-dimensional conformal radiation therapy)三維適形放療 IMRT:(intensity modulated radiation therapy）調(diào)強適形放療 3 四、診治流程 圖 1 肝癌診斷流程 B 超發(fā)現(xiàn)肝臟占位 2CM AFP 400ng/ml AFP 未達診斷標準 間隔 3個月復查超聲 腫物保持穩(wěn)定18 24個月 恢復每6 個月監(jiān)測 腫物增大 根據(jù)大小繼續(xù)監(jiān)測 2 種動態(tài)顯像檢查 均 為腫瘤典型表現(xiàn) 1 種為腫瘤典型表現(xiàn) 無典型腫瘤表現(xiàn) 無典型腫瘤表現(xiàn) 1 種動態(tài)顯像檢查 典型腫瘤表現(xiàn) 活檢 陽性 陰性 重復活檢或影像學隨診 診斷原發(fā)性肝癌 全身狀況或合并癥 確診肝細胞肝癌 遠處轉(zhuǎn)移 未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移 不可切除 支持治療 符合條件者全身系統(tǒng)治療 可切除 肝儲備功能不足 位置特殊 肝動脈栓塞化療 射頻、微波、無水乙醇消融 放療（適形或立體定向） 支持治療 非肝移植候選者 肝移植候選者 姑息切除 根治切除 肝移植 隨訪 4 圖 2 肝癌治療流程 五、診斷依據(jù) （一）高危因素。 有乙型 /丙型肝炎或酒精性肝硬化、黃曲霉毒素接觸史、飲水污染史者，是肝癌的高危人群 。 （二）癥狀。 具備高危因素，合并肝痛、腹脹、納差、乏力、消瘦、黃疸、腹水者，應高度警惕肝癌可能。 （三）體征。 1多數(shù)肝癌患者無明顯相關陽性體征。 2合并高危因素者，出現(xiàn)肝大伴或不伴結節(jié)、上腹腫塊、黃疸、腹水、脾大等，應警惕肝癌可能。 3肝掌、蜘蛛痣、血管痣和腹壁靜脈曲張等為肝硬化體征。 4臨床診斷為肝癌的病人近期出現(xiàn)咳嗽、喀血、骨痛、病理性骨折、左鎖骨上淋巴結腫大等提示遠處轉(zhuǎn)移的可能。 （四）輔助檢查。 1血液生化檢查 對于原發(fā)性肝癌，可能出現(xiàn)血液堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶或膽紅素升 高、白蛋白降低等肝臟功能改變以及淋巴細胞亞群等免疫指標的改變。 5 2腫瘤標志物檢查 AFP（甲胎蛋白）是肝癌診斷中最好的腫瘤標記。 AFP400ng/mL一個月；或 AFP200ng/mL 持續(xù)二個月，排除妊娠和生殖腺胚胎癌者，高度警惕肝癌，應通過影像學檢查確診。 3影像學檢查 腹部超聲掃描：超聲掃描無創(chuàng)、方便、經(jīng)濟，可用于對高危人群的篩查。術中超聲可以發(fā)現(xiàn)小病灶及判斷腫瘤與血管的關系。超聲導引下穿刺活檢可以直接獲取組織學診斷。 CT 檢查：目前是肝癌診斷和鑒別診斷最重要的影像檢查方法。用來觀察肝癌形 態(tài)及血供狀況、肝癌的檢出、定性、分期以及肝癌治療后復查。而平掃價值有限，可用來觀察脂肪變、出血和碘油栓塞后沉積情況。增強掃描應視為常規(guī)，可行直接增強掃描，視情況需要加掃平掃。 MRI 檢查：是肝癌影像診斷的有力補充，隨著磁共振技術的發(fā)展越來越重要。對脂肪肝、肝硬化背景下的肝癌檢出及定性、肝癌介入治療后腫瘤殘留及復發(fā)的判斷具有優(yōu)勢。 MRI 平掃組織分辯率高，可對病變的內(nèi)部結構進行分析，增強掃描可了解腫瘤的血供情況，平掃與增強掃描結合更有助于肝癌的診斷。 選擇性血管造影：曾經(jīng)對評估肝細胞肝癌有關鍵性作用，但隨著螺旋 CT，特別是多排螺旋 CT 及 MR 動態(tài)增強掃描的臨床應用，選擇性血管造影對肝癌的診斷價值逐漸被替代，目前其主要價值為經(jīng)動脈化療及栓塞治療。 ECT 有助于肝癌骨轉(zhuǎn)移的診斷。 6 4病理學檢查 腹腔鏡和經(jīng)皮細針穿刺活檢，不建議作為常規(guī)，在有適應證的情況下，可在有條件的醫(yī)院或上級醫(yī)院分別采用以協(xié)助診斷。 六、肝癌的分類和分期 （一）肝癌的 TNM 分期。 表 1 美國癌癥聯(lián)合委員會（ AJCC）對肝腫瘤（包括肝內(nèi)膽管）的 TNM 分期 * 原發(fā)腫瘤（ T） TX：原發(fā)腫瘤無法評估 T0：無原發(fā)腫瘤的證據(jù) T1：單發(fā)腫瘤無血管受侵 T2：單發(fā)腫瘤有血管受侵或多發(fā)腫瘤最大者 5cm或腫瘤侵及門靜脈或肝靜脈的主干 T4：腫瘤直接侵犯除膽囊外的臨近器官或穿透臟層腹膜 區(qū)域淋巴結（ N） Nx：區(qū)域淋巴結無法評估 N0：無淋巴結轉(zhuǎn)移 N1：區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移 遠處轉(zhuǎn)移（ M）： Mx：遠處轉(zhuǎn)移無法評估 M0：無遠處轉(zhuǎn)移 M1：有遠處轉(zhuǎn)移 分期組合 I 期 T1 N0 M0 II 期 T2 N0 M0 IIIA 期 T3 N0 M0 IIIB T4 N0 M0 IIIC 任意 T N1 M0 IV 期 任意 T 任意 N M1 組織學分級（ G） GX：分化程度無法評估 G1：高分化 G2：中分化 G3：低分化 G4：未分化 纖維化分級 (F) Ishak 定義的纖維化評分具有對總生存期預后評估價值，故推薦應用。此評分系統(tǒng)共 0 6 級。 F0：纖維化得分 0-4 分（沒有 -中度纖維化） F1：纖維化得分 5-6 分（嚴重纖維化或肝硬化） （二）肝癌的巴塞羅那分期。 HCC分期 腫瘤特點 肝功能 /臨床表現(xiàn) 治療方式 自然病程 (生存 ) 極早期 單一病灶 2cm 無微血管受累 /擴散 Child-Pugh A PST 0 治愈 性切除術 5 年生存率幾乎100% 7 早期 單一病灶或 3個結節(jié)， 2 對癥治療 中位生存期 3個月 （三）肝和肝內(nèi)膽管腫瘤組織學分類 (WHO 2000)。 8 上皮性腫瘤 良性 肝細胞腺瘤 8170/0 局灶性結節(jié)狀增生 肝內(nèi)膽管腺瘤 8160/0 肝內(nèi)膽管囊腺瘤 8161/0 膽道乳頭狀瘤病 8264/0 惡性 肝細胞性肝癌（肝細胞癌） 8170/3 肝內(nèi)膽管細胞癌（周圍性膽管癌） 8160/3 膽管囊腺癌 8161/3 混合型肝細胞癌和膽管細胞癌 8180/3 肝母細胞瘤 8970/3 未分化癌 8020/3 非上皮性腫瘤 良性 血管平滑肌脂肪瘤 8860/0 淋巴管瘤和淋巴管瘤病 9170/3 血管瘤 9120/0 嬰兒型血管內(nèi)皮瘤 9130/0 惡性 上皮樣血管內(nèi)皮瘤 9133/1 血管肉瘤 9120/3 胚胎性肉瘤 (未分化肉瘤 ) 8991/3 橫紋肌肉瘤 8900/3 其他 雜類腫瘤 孤立性纖維性腫瘤 8815/0 畸胎瘤 9080/1 卵黃囊瘤（內(nèi)胚竇瘤） 9071/3 癌肉瘤 8980/3 Kaposi肉瘤 9140/3 橫紋肌樣瘤 8963/3 9 其他 造血和淋巴樣腫瘤 繼發(fā)性腫瘤 上皮異常改變 肝細 胞不典型增生（肝細胞改變） 大細胞型（大細胞改變） 小細胞型（小細胞改變） 不典型增生結節(jié) (腺瘤樣增生 ) 低級別 高級別（非典型腺瘤樣增生） 膽管異常 增生（膽管上皮和膽管周圍腺體） 不典型增生（膽管上皮和膽管周圍腺體） 上皮內(nèi)癌（原位癌） 雜類病變 間葉錯構瘤 結節(jié)性改變（結節(jié)性再生性增生） 炎性假瘤 七、診斷 （一）高危人群的監(jiān)測。 35-40 歲以上的 HBV、 HCV 感染者，中老年男性中 HBV 載量高者、 HCV 感染者、 HBV 和 HCV 重疊感染者、嗜酒者、合并糖尿病或肥胖者以及有直系親 屬肝癌家族史者，均為肝癌的高危人群，應該嚴密監(jiān)測，每 6 個月行 AFP 及肝臟超聲檢查一次。 （二）肝癌診斷策略。 1若出現(xiàn) AFP 400g/L 持續(xù) 1 個月或 200g/L 持續(xù) 2 月，影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位，且 B 超、 CT 或 MRI，至少有 1 項有典型的肝癌表現(xiàn)，可以診斷為肝癌。 10 2肝癌高危人群若影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位，且 B 超、 CT 或MRI 至少 2 項有典型的肝癌表現(xiàn)，無論 AFP 是否升高，均可以診斷為肝癌。 3肝內(nèi)占位性病變， AFP 無升高且影像學檢查無肝癌特征性表現(xiàn)，若腫瘤直徑 2cm 或 逐漸增大，可考慮在有條件的醫(yī)院或轉(zhuǎn)上級醫(yī)院行 B 超引導下穿刺活檢。 （三）肝癌的臨床診斷標準 1雖無肝癌其他證據(jù) AFP 400ng/mL 持續(xù) 1個月或 200ng/mL持續(xù) 2 個月，并可排除妊娠和生殖腺胚胎癌、無肝病活動證據(jù)者 2有肝癌臨床表現(xiàn)，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并有兩種影像學檢查顯示占位性病變有肝癌特征或有兩種肝癌標志物（ ALP、 -GT、 DCP、 AFU 及 CA19-9 等）陽性及一種影像學檢查顯示占位性病變具有肝癌特征的者。 3 有肝癌的臨床表現(xiàn)并有肯定的肝外轉(zhuǎn)移病灶 （包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細胞）并能排除轉(zhuǎn)移性肝癌者。 八、鑒別診斷 （一） AFP 陽性患者的鑒別診斷。 1慢性肝病 如肝炎、肝硬化，應對患者血清 AFP 水平進行動態(tài)觀察，肝病活動時 AFP 多與 ALT 同向活動，多為一過性升高或呈反復波動性，一般不超過 400g/L，時間也較短暫；如 AFP 與 ALT 異向活動和（或）AFP 持續(xù)高濃度，則應警惕 HCC 可能。 11 2妊娠、生殖腺或胚胎型等腫瘤 鑒別主要通過病史、體檢以及腹盆腔 B 超、 CT 檢查。 3某些消化系統(tǒng)腫瘤 某些發(fā)生于胃、胰腺、腸道的腫瘤也會引起血清 AFP 升高。鑒別診斷除詳細的病史、體檢和影像學檢查外，測定血清 AFP 異質(zhì)體則有助于鑒別腫瘤的來源。如產(chǎn) AFP 胃癌中 AFP 以扁豆凝集索非結合型為主。 （二） AFP 陰性的 HCC 患者鑒別診斷。 1繼發(fā)性肝癌 多見于消化道腫瘤轉(zhuǎn)移，多無肝病背景，病史可能有便血、飽脹不適、貧血、體重下降等消化道腫瘤癥狀，腫瘤標志物檢查 AFP陰性，而 CEA、 CA199、 CA242 等消化道腫瘤標志物可能升高。影像學檢查也有一定特點：（ 1）常為多發(fā)占位，而肝細胞肝癌多為單發(fā)；（ 2）典型轉(zhuǎn)移瘤影像可見“牛眼征”，（腫物周邊有暈環(huán)，中央因乏血供而 呈低回聲或低密度）；（ 3） CT 增強或肝動脈造影可見腫瘤血管較少，血供不如肝細胞肝癌；（ 4）消化道內(nèi)鏡或造影可能發(fā)現(xiàn)胃腸道的原發(fā)病變。 2膽管細胞癌 多無肝病背景， CEA、 CA199 等腫瘤標志物可能升高。影像學檢查最有意義的是 CT 增強掃描，腫物血供不如肝細胞肝癌豐富，且纖維成分較多，呈“快進慢出”，周邊有時可見擴張的末梢膽管。 3肝肉瘤 12 常無肝病背景，影像學檢查顯示為血供豐富的均質(zhì)實性占位，不易與 AFP 陰性的肝細胞肝癌相鑒別。 4肝良性腫瘤 （ 1）肝腺瘤：常無肝病背景，女性多，常有口服避孕藥史，與高分化 的肝細胞肝癌不易鑒別，對鑒別較有意義的檢查是 99mTc 核素掃描，肝腺瘤能攝取核素，且延遲相呈強陽性顯像。 （ 2）肝血管瘤：常無肝病背景，女性多， CT 增強掃描見自占位周邊開始強充填，呈“快進慢出”，與肝細胞肝癌的“快進快出”區(qū)別， MRI 可見典型的“燈泡征”。 （ 3）肝膿腫：常有痢疾或化膿性疾病病史而無肝病史，有或曾經(jīng)有感染表現(xiàn)，超聲在未液化或膿稠時常與肝癌混淆，在液化后則呈液平面，應與肝癌中央壞死鑒別。肝動脈造影無腫瘤血管與染色。 （ 4）肝包蟲：常具有多年病史、牧區(qū)生活以及狗、羊接觸史，叩診有震顫即“包蟲囊震 顫”是特征性表現(xiàn)，包蟲皮內(nèi)試驗（ Casoni試驗）為特異性試驗，陽性率達 90 95， B 超檢查在囊性占位腔內(nèi)可發(fā)現(xiàn)漂浮子囊的強回聲， CT 有時可見囊壁鈣化的頭結。由于誘發(fā)嚴重的過敏反應，不宜行穿刺活檢。 九、治療原則與方案 （一）治療原則。 肝癌的治療主要分為手術治療和非手術治療。根據(jù)病人的機體狀況、腫瘤的部位、侵犯范圍以及肝功能情況，有計劃地、合理地13 應用現(xiàn)有的治療手段，以期最大幅度地根治、控制腫瘤和提高治愈率，改善病人的生活質(zhì)量。 （二）手術治療。 1手術治療原則 肝癌的手術治療包括肝切除和肝移植。 其治療原則為（ 1）徹底性：完整切除腫瘤、切緣無殘留腫瘤；（ 2）安全性：最大限度保留正常肝組織，降低手術死亡率及手術并發(fā)癥。在術前應對肝功能儲備進行評價，通常采用 Child-Pugh 分級評價肝實質(zhì)功能。其治療目標：一為根治，二為延長生存期，三為減輕痛苦。 2下列情況可行肝切除（手術適應證） （ 1）患者的一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變； （ 2）肝功能正常、或僅有輕度損害（ Child-Pugh A 級）；或肝功能分級屬 B 級，經(jīng)短期護肝治療后恢復到 A 級；或肝儲備功能（如ICGR15）基本在正常范 圍以內(nèi)； （ 3）無明確肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤； （ 4）單發(fā)肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織 30%，或受腫瘤破壞的肝組織 30%，但無瘤側(cè)肝臟明顯代償性增大，達全肝組織的 50%以上； （ 5）多發(fā)性腫瘤，結節(jié) 3 個，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi)； 對符合適應癥患者可行手術治療，對于部位特殊或手術難度及風險較大的肝切除術（如肝中葉切除及臨近重要血管的腫瘤）建議轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療。 14 3下列情況不應進行肝切除治療（手術禁忌證） （ 1）心肺功能差或合并其他重要器官系統(tǒng)嚴重疾病，不能耐受手術者； （ 2）肝硬化嚴重， Child-Pugh C 級； （ 3）存在肝外轉(zhuǎn)移。 （三）肝癌的非手術治療。 盡管手術是原發(fā)性肝癌首選治療方法，然而僅約 20%的患者適合手術，大部分患者在診斷時已屬于中晚期，失去手術機會。因此采用非手術治療方法能使相當一部分病人生活質(zhì)量改善，生存期延長。 1肝癌的介入治療 原發(fā)性肝癌經(jīng)動脈 介入治療 （ TAIT） （ 1）原則 必須在具有數(shù)字減影血管造影機的醫(yī)院進行。 必須嚴格掌握臨床適應證。 必須強調(diào)治療的規(guī)范化和個體化。 （ 2）適用人群 手術不能切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者 。 能 手術切除，但由于其他原因（例如高齡 、 嚴重肝硬化等）不能或不愿進行手術的患者。對于上述患者，介入治療可以作為非手術治療中的首選方法。國內(nèi)臨床經(jīng)驗證實，介入治療對于包膜比較完整的巨塊型肝癌、大肝癌最為有效。對于可切除肝癌，優(yōu)先選15 擇外科切除或介入治療的影響因素包括： AFP 水平；腫瘤病灶是否包膜 完整 、 邊界清楚；門靜脈有無癌栓。 可手術切除患者術后預防性治療。 （ 3）禁忌證 肝功能嚴重障礙，屬 Child-Pugh C 級 ； 凝血機能嚴重減退，且無法糾正 ； 門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主干完全阻塞，側(cè)支血管形成少 者 （若肝功基本正常 可采用 超選擇導管技術對腫瘤靶血管進行分次栓塞 ）； 感染，如肝膿腫 ； 全身已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，估計治療不能延長患者生存期 ； 全身情況衰竭者 ； 癌腫占全肝 70%或以上者（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞） 。 （ 4）介入治療操作規(guī)范 導管 應 置于腹腔干或肝總動脈造影 ， 造影圖像采集應包括動脈期、實質(zhì)期及靜脈期 。 仔細分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目及供血動脈后，超選擇插管至腫瘤供血動脈內(nèi)給 予 灌注化療 。 肝動脈栓塞需選擇合適的栓塞劑 ， 一般用超液化碘油與化療藥物充分混合成乳劑。碘 油用量應根據(jù)腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多寡靈活掌握。栓塞時必須采用超選擇插管。 （ 5） 隨訪和治療間隔 16 隨訪期通常為介入治療后 35 天 至 3 個月，原則上為患者從介入術后恢復算起，至少持續(xù) 3 周以上 ，視治療后腫瘤存活情況決定是否繼續(xù)行 TAIT。療效判定采用國際通用實體瘤治療療效評價標準。 （ 6）經(jīng)動脈 介入治療 （ TAIT） 為主的 “ 個體化 ” 方案 肝腫瘤縮小后 部分可 期 切除 。 肝 癌 切除術后 40 天左右做預防性灌注化療栓塞 。 門靜脈癌栓及下腔靜脈癌栓 若無癥狀可 僅采用 TACE， 若發(fā)生阻塞癥狀 可采用放置支架和放射治 療。 TACE 為主的個體化方案還涉及到肝腫瘤破裂出血的治療、TACE 聯(lián)合 消融 等方面。 2肝癌的消融治療 消融治療主要包括射頻消融、微波消融及無水酒精注射。消融的途徑可經(jīng)皮膚入路，也可在腹腔鏡手術或開腹手術中應用。影像引導手段主要包括超聲和 CT?？筛鶕?jù)當?shù)蒯t(yī)院具體情況選擇采用適當?shù)南诜绞健?適應癥：腫瘤體積 5cm，腫瘤數(shù)目少于 3 個；患者身體情況不能耐受手術或者是拒絕手術者；患者腫瘤無法手術切除需要姑息性治療者，如大肝癌或者是中央型肝癌無法手術切除；嚴重肝硬化無法耐受手術的小肝癌患者。 禁忌證： (1)位 于肝臟臟面，其中 1/3 以上外裸的腫瘤； (2)肝功能 Child-Pugh C 級， TNM 期 (3)腫瘤過大，需消融范圍達 1/3 肝臟體積者； (4)近期有食管（胃底）靜脈曲張破裂出血； (5)彌漫性肝癌，合并門脈主干二級分支或肝靜脈癌栓； (6)主要臟器嚴重的功17 能衰竭； (7)活動性感染； (8)不可糾正的凝血功能障礙及血象嚴重異常血液??； (9)頑固性大量腹水； (10)意識障礙或惡液質(zhì)； (11)梗阻性黃疸 3肝癌的放射治療（如無放療條件請轉(zhuǎn)上級醫(yī)院） 放射治療是惡性腫瘤治療的基本手段之一。 20 世紀 90 年代中期之后， 三維適形放療（ 3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）和調(diào)強適形放療（ intensity modulated radiation therapy, IMRT）等現(xiàn)代放療技術逐漸成熟，為放療在肝癌治療中的應用提供了新的機會。對于符合適應癥病人建議轉(zhuǎn)上一級醫(yī)院治療。 適應癥： (1)不適合手術或不愿接受手術的局限性肝癌； (2)手術后腫瘤殘留； (3)肝細胞癌伴淋巴結轉(zhuǎn)移； (4)肝癌遠處轉(zhuǎn)移尤其是骨轉(zhuǎn)移的姑息治療。 在治療技術上推薦采用三維適形或調(diào)強放射治療技 術。 4肝癌的系統(tǒng)全身治療 肝細胞肝癌的內(nèi)科藥物治療較為棘手的原因在于同一器官兩種并存的疾?。喊┌Y和肝臟疾患。多數(shù)情況下，肝細胞肝癌確診時已伴有不同程度的肝功能不全，對于嚴重肝功能不全（ Child pugh