粘膜免疫ppt課件

粘膜免疫系統(tǒng) 1 NoResponse Tolerance Response ImmuneActivation mucosalbarrier 2 2 粘膜免疫系統(tǒng) mucosalimmunesystem 粘膜上皮組織及分泌物 粘膜相關(guān)淋巴組織 mucosal associatedlymphoidtissue MALT 棲息 正常 微生物群 commensalflora 3 第一節(jié)粘膜上皮組織 1 生理屏障作用 物理屏障 化學屏障 生物屏障棲息微生物群 4 5 6 2 誘導炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答EC enterocytes 腸上皮細胞 分泌炎性 調(diào)節(jié)性細胞因子 炎性細胞因子 IL 1 IL 15 TNF IL 6 調(diào)節(jié)性細胞因子 TGF IL 10EC表達CKRs IL 2R 參與EC與黏膜相關(guān)淋巴組織的相互作用 6 3 細胞內(nèi)運送作用EC攝取腸腔的分子和顆粒 以囊泡形式運送到細胞基底面 釋放到細胞外 或反方向轉(zhuǎn)運到粘膜表面 稱為轉(zhuǎn)吞作用 transcytosis 特殊的粘膜屏障功能1 受體介導 pIgR FcRn2 M細胞介導 7 受體介導的轉(zhuǎn)吞作用 pIgR poly Igreceptor 單向 運送pIgA pIgM至腸腔 阻止抗原的進入 pIgA獲得分泌片段成為SIgA FcRn neonatalFcreceptor 雙向 運送IgG 8 FcRn在胎盤滋養(yǎng)層細胞 血管內(nèi)皮細胞 腸上皮細胞和乳腺上皮細胞均有表達 思考 FcRn在胚胎期 新生兒期和成年期的作用 胚胎期 將母體IgG轉(zhuǎn)運給胎兒血循環(huán) 胎盤FcRn 新生兒期 將母體初乳中IgG轉(zhuǎn)運給胎兒血循環(huán) 腸上皮FcRn 調(diào)節(jié)血清IgG水平 血管內(nèi)皮 腸上皮FcRn 成年期 調(diào)節(jié)血清IgG水平 血管內(nèi)皮 腸上皮FcRn 運輸母源IgG 胎盤 乳腺上皮FcRn 9 M細胞 microfold membraneouscells 介導的轉(zhuǎn)吞作用 濾黏膜上皮組織的特化上皮細胞 攝取和運輸腔道內(nèi)的抗原性物質(zhì)到基底側(cè) 誘導抗原特異性的免疫應(yīng)答作用于B細胞快速產(chǎn)生抗體 10 InitiationofGutResponses 11 M細胞 microfold membraneouscells 介導的轉(zhuǎn)吞作用一些病原體還可直接利用M細胞作為侵入工具 通過其轉(zhuǎn)吞作用將細菌或病毒轉(zhuǎn)運到粘膜上皮下空間 引起全身性感染 SomepathogensgainentryviaM cells salmonella shigella 12 4 EC表達PRR TLRs為主 識別微生物PAMP 區(qū)別病原菌和正常菌群 棲息微生物在粘膜腔 病原微生物在基底側(cè) 棲息微生物長期刺激導致粘膜腔TLRs下降 而胞內(nèi)TLRs NOD likereceptors增加 發(fā)揮免疫監(jiān)視作用 PRR介導雙向作用促進炎癥 如Crohn sdisease 食物過敏等 抑制炎癥 如抑制氣道高反應(yīng)性等 13 第二節(jié)粘膜相關(guān)淋巴組織與細胞 黏膜相關(guān)淋巴組織 mucosal associatedlymphoidtissue MALT 黏膜免疫系統(tǒng) mucosalimmunesystem MIS 指呼吸道 胃腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細胞下散在的無被膜淋巴組織 以及某些帶有生發(fā)中心的器官化的淋巴組織 如扁桃體 小腸的派氏集合淋巴結(jié) Peyer spatches PP 及闌尾等 14 15 15 1 黏膜相關(guān)淋巴組織組成和定位腸相關(guān)淋巴組織 Gut associatedlymphoidtissue GALTs Peyer spatches PPs 孤立淋巴濾泡 ILFs 腸系膜淋巴結(jié) MLN 16 17 1 黏膜相關(guān)淋巴組織組成和定位GLATs鼻相關(guān)淋巴組織 Nasal associatedlymphoidtissue NALTs 淋巴細胞位于鼻咽和軟腭鱗狀上皮下 可直接接觸空氣和食物中的抗原 濾泡內(nèi)以B細胞為主 支氣管相關(guān)淋巴組織 Bronchus associatedlymphoidtissue BALTs 18 效應(yīng)和記憶性T細胞為主腸上皮內(nèi)淋巴細胞 intraepitheliallymphocyte IEL 位于粘膜上皮細胞之間 多為T細胞 固有層內(nèi)淋巴細胞 laminaproprialymphocyte LPL 位于固有層 2 黏膜免疫系統(tǒng)不同于外周的淋巴細胞庫 19 1 IEL Intraepitheliallymphocyte 主要為T淋巴細胞 少量NK NKT 小腸CD8 T細胞為主 CD8 TCR T細胞為特殊粘膜T細胞 T數(shù)量多NK NKG2D 識別IEC表達的MICA BNKT識別CD1提呈的脂類抗原 20 21 粘膜IEL獨特發(fā)育方式 多數(shù)IEL來自傳統(tǒng)胸腺單陽性T細胞 某些發(fā)育階段的胸腺細胞 離開胸腺 移行至腸道 分化為CD8 TCR T細胞 胸腺外IEL發(fā)育 如腸道隱窩斑 21 TCR T和CD8 TCR T細胞發(fā)揮生物學作用無MHC 類分子限制性 TCR缺乏多樣性 無MHC分子限制性 偏向固有免疫細胞 CD8 TCR T細胞為特殊的粘膜T細胞TCR T細胞識別CD1 脂類 糖脂類抗原TCR IEL表達NKG2D 識別殺傷MICA B 腸細胞 22 粘膜相關(guān)不變T細胞 TCR 不變 高異質(zhì)性 識別MHCI關(guān)聯(lián)分子MR1對腸道結(jié)核 傷寒 金葡菌敏感 CD8 CD4 TCR 或CD8 TCR T MHC related1 MR1 限制性T細胞 2 固有層淋巴細胞 LPL 多數(shù)CD4 T 4 7 Tm IgA IgG IgM B細胞 23 3 粘膜相關(guān)淋巴細胞的定居和再循環(huán) 腸道粘膜的小血管 MALT 受抗原刺激后 區(qū)域LN 如腸系膜LN 胸導管 血液流至全身 腸道粘膜的小血管 重新進入MALT MALT淋巴細胞特定的再循環(huán)及其選擇性地分布是由淋巴細胞homingreceptors和粘膜表面細胞的addressin介導 因此 粘膜區(qū)域的抗原刺激引發(fā)的抗體應(yīng)答主要限于MALT局部 24 粘膜相關(guān)的淋巴細胞歸巢 T B細胞表面 4 7與PP LPHEVMadCAM 1 PNAd VCAM 1參與T B細胞歸巢至PP或LP T B細胞表達CCR9與EC表面CCL25結(jié)合 參與T B細胞定居于LP IEL細胞表面 E 7與EC表面E cadherin結(jié)合參與IEL定居于小腸上皮 趨化因子受體 25 4 黏膜局部DC獨特分布 InFAE CD11b DC CD11b CD8 DCabundantInIFR CD8 DCabundant CCR7onCD8 DCbindingCCL19 21andmigratingtoIFRInSEDandIFR B220 DC pDC 功能 介導免疫應(yīng)答 抑制免疫應(yīng)答 26 27 5 黏膜內(nèi)肥大細胞與黏膜免疫應(yīng)答及超敏反應(yīng)有關(guān)粘膜肥大細胞分布 人腸道粘膜和肺泡特點 依賴于T細胞 Th分泌的IL 3 結(jié)締組織肥大細胞分布 人皮膚和腸粘膜下層的結(jié)締組織 血管周圍特點 無T細胞依賴性 28 6 黏膜局部抗體 粘膜 IgA2為主 約占60 分泌型IgA SIgA dIgA J SCTGF IL5對腸道蛋白酶有更強的抵抗力IgA IgM IgG 40 3 1 29 SIgA的合成與分泌 SIgA為何能抗蛋白水解酶的水解作用 30 1 黏膜局部防御功能免疫應(yīng)答誘導部位和效應(yīng)部位GALTs攝取抗原的方式效應(yīng)細胞的分化2 對暴露于粘膜免疫系統(tǒng)的大多數(shù)抗原產(chǎn)生免疫耐受3 棲息微生物群參與黏膜免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定 三 粘膜免疫系統(tǒng)的功能 31 1 黏膜局部防御功能免疫應(yīng)答誘導部位和效應(yīng)部位粘膜移行系統(tǒng) Mucosalmigrationsystem MMS 初始T B細胞與APC作用受抗原刺激后 從粘膜誘導部位經(jīng)淋巴液進入血流 再返回定居到效應(yīng)部位 黏膜固有層 黏膜上皮細胞 在此分化為效應(yīng)細胞發(fā)揮粘膜局部保護性功能 32 33 GALTs攝取抗原的方式 M細胞經(jīng)轉(zhuǎn)吞作用轉(zhuǎn)運抗原給DC 巨噬細胞 EC經(jīng)PRR FcRn攝取抗原 提呈給 IEL NK T DC突起伸入腸腔攝取抗原 移行至LP MLN 提呈抗原給CD4 T 分化為Th1 Th2 Th17或Tr1 Th3 34 35 效應(yīng)細胞的分化活化和再循環(huán)和定居 初始T細胞受抗原刺激后分化效應(yīng)T細胞 Th1 Th2 Th17 和調(diào)節(jié)性T細胞 Tr1 Th3 CD8 DC多為CD8 DC 可交叉提呈抗原活化CTL Th定居在絨毛邊界和隱窩 CTL在上皮 B細胞受抗原刺激 至腸系膜淋巴結(jié)分化成熟 再循環(huán)定居在LP分泌抗體 36 Th 巨噬細胞 dIgA SIgA 漿細胞 B M細胞 上皮細胞 輔助 37 38 2 對暴露于粘膜免疫系統(tǒng)的大多數(shù)抗原產(chǎn)生免疫耐受 口服耐受 oraltolerance T細胞無能 由于缺乏共刺激分子 雖有EC提供第一信號 CD分子缺乏 T細胞凋亡 CD8 CD8 LPDC上調(diào)FasL殺傷特異Te 誘導耐受 39 2 對暴露于粘膜免疫系統(tǒng)的大多數(shù)抗原產(chǎn)生免疫耐受 40 口服耐受 oraltolerance 調(diào)節(jié)性和抑制性T細胞 DC細胞產(chǎn)生抑制性因子 CD25 CD4 Treg TGF IL 10 Tr1 IL 10 Th3 TGF 腸DC IL 10 CD8 CD28 T細胞誘導APC表達ILT3 ILT4 口服耐受在疫苗研究和臨床疾病治療中的應(yīng)用 40 與病原體競爭空間與營養(yǎng)利于全身淋巴樣組織發(fā)育MALTs在沒有外來病原體刺激 也合成SIgA 介導粘膜自穩(wěn) EC表達的TLR參與誘導粘膜保護因子 Treg表達TLR 抑制免疫 保持耐受 非甲基化CpG作用于EC 維持抑制 自穩(wěn) 棲息微生物群轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件致病菌eg Crohn病 3 棲息微生物群參與黏膜免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定 41 4 腸道病原體與局部免疫應(yīng)答 中性粒細胞 單核細胞誘導T B細胞活化腸細胞損傷炎癥表達MICA B 活化 T的殺傷作用HIV poliovirus 傷寒桿菌 痢疾桿菌等經(jīng)M細