腫瘤微環(huán)境與CD13pptppt課件.ppt

腫瘤微環(huán)境與CD13梁軍教授 微環(huán)境 tumormicroenvironment 腫瘤局部浸潤的免疫細(xì)胞 間質(zhì)細(xì)胞及所分泌的活性介質(zhì)等與腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)成的局部內(nèi)環(huán)境 腫瘤微環(huán)境 即腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和生活的內(nèi)環(huán)境 其中不僅包括了腫瘤細(xì)胞本身 還有其周圍的成纖維細(xì)胞 免疫和炎性細(xì)胞 膠質(zhì)細(xì)胞等各種細(xì)胞 同時(shí)也包括附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì) 微血管以及浸潤在其中的生物分子 腫瘤微環(huán)境定義 劉曉蓉 人類錯(cuò)配修復(fù)基因突變在腫瘤發(fā)生中的作用研究新進(jìn)展 J 國外醫(yī)學(xué) 遺傳學(xué)分冊 2001 24 6 301 303 侵襲轉(zhuǎn)移過程包括細(xì)胞增生 細(xì)胞運(yùn)動(dòng) 微環(huán)境 血管生成 基質(zhì)重塑 粘附分子 機(jī)體免疫 代謝壓力 干預(yù)任何一個(gè)環(huán)節(jié) 都有可能影響侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)程 腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵 腫瘤微環(huán)境 腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉(zhuǎn)移 降解基板和細(xì)胞外基質(zhì)是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟 降解基板和細(xì)胞外基質(zhì)所涉及的蛋白酶 粘附因子在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用 細(xì)胞間的粘附力下降 有助于腫瘤細(xì)胞與原發(fā)瘤分離而遷移 腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)后 與血小板 血管內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附力增強(qiáng) 有助于腫瘤細(xì)胞成活 腫瘤細(xì)胞與血管壁和細(xì)胞外基質(zhì)之間的粘附力增強(qiáng) 有助于穿出血管壁 形成轉(zhuǎn)移灶 腫瘤細(xì)胞粘附能力的高低對腫瘤的作用是雙向的 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞粘附就是增強(qiáng)同質(zhì)性粘附而降低異質(zhì)性粘附 以阻止腫瘤細(xì)胞從母體脫落及與宿主各種成分的粘附 細(xì)胞互相粘附以及與細(xì)胞外基質(zhì)粘附的分子類型 血管在腫瘤的生長 轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用 Folkman J Tumorangiogenesis therapeuticimplication N Engl J Med 1971 285 1182 1186 腫瘤血管生成理論 JudahFolkman教授1971年 提出 腫瘤的生長依賴于新生血管生成 這一觀點(diǎn) 開創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域 腫瘤的生長有兩個(gè)明顯不同的階段 即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段 大部分實(shí)體瘤可長期處于無血管的休眠 dormant 狀態(tài) 腫瘤細(xì)胞依靠被動(dòng)擴(kuò)散獲得營養(yǎng) 最大直徑小于2mm 波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授 腫瘤的生長有賴于新生血管 新生血管的來源方式 1 通過已有的微血管網(wǎng)以出芽的方式形成新生血管 這是主要方式2 通過干細(xì)胞分化為內(nèi)皮前體細(xì)胞參與血管形成3 由中胚層來源的血管母細(xì)胞原位分化為內(nèi)皮細(xì)胞 并生長形成內(nèi)皮血管 阻斷新生血管 抑制腫瘤生長 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤血管生長因子 tumorangiogenesisfactor TAF 能觸發(fā)腫瘤血管生成 觸發(fā)了血管生成 腫瘤就會進(jìn)入快速增值階段 此外 血管還是腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑之一 阻斷新生血管生成 就有可能控制腫瘤生長 遏制腫瘤侵襲 復(fù)發(fā) 轉(zhuǎn)移 金屬蛋白酶 氨肽酶N 氨肽酶N APN CD13 屬于結(jié)合Zn的金屬蛋白酶超家族 廣泛分布于造血細(xì)胞 成纖維細(xì)胞 腦細(xì)胞和腸 腎 肝細(xì)胞等 參與蛋白水解 參與細(xì)胞和器官的正常蛋白代謝 在多種腫瘤細(xì)胞表面高水平表達(dá) 如白血病 前列腺癌 結(jié)腸癌 非小細(xì)胞肺癌等 被稱作腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物 氨肽酶N CD13 一 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移CD13通對基底膜成分 基膜和 型膠原蛋白 的水解作用 進(jìn)行組織消化穿透 一種輔助的粘附分子 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞附著 參與細(xì)胞信號傳導(dǎo) 炎癥驅(qū)化 促進(jìn)腫瘤新生血管的形成 在血管形成刺激因素如缺氧 VEGF作用下 新生血管內(nèi)皮CD13mRNA及表達(dá)上調(diào) 而成熟血管內(nèi)皮無CD13表達(dá) 氨肽酶N CD13 CD13參加了相當(dāng)多的肽調(diào)節(jié)因子的連續(xù)降解過程 其中包括一些免疫活性物質(zhì) 從而降低了機(jī)體的免疫 抑制免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞表面抗原的識別和直接殺傷細(xì)胞的能力 二 免疫力負(fù)調(diào)節(jié) 胰腺癌患者體內(nèi)CD13的表達(dá)量與腫瘤血管密度的關(guān)系 IMD intratumormicrovesseldensity 腫瘤內(nèi)微血管密度 結(jié)論 CD13的表達(dá)與腫瘤血管生成成正相關(guān) IkedaN etal ClinCancerRes 2003 9 1503 CD13表達(dá)陰性胰腺患者生存期明顯延長 IkedaN etal ClinCancerRes 2003 9 1503 CD13 烏苯美司作用靶點(diǎn) 因此 CD13抑制劑成為一類新型的治療藥物 主要用于預(yù)防和治療腫瘤 目前研究較為成熟的抑制劑是從網(wǎng)狀橄欖鏈霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的一種低分子二肽化合物 烏苯美司 作為免疫增強(qiáng)劑在日本上市 2009年 萬樂 烏苯美司薄膜衣片上市 TheangiogenicregulatorCD13 APNisatranscriptionaltargetofRassignalingpathwaysinendothelialmorphogenesisBhagwatSV etal Blood 2003 101 5 1818 1826 19 靶向抗癌 20 Ube對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的影響 相差顯微鏡圖 血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟 CD13 APN是其中的限制因素 Ube作為CD13的功能性抑制劑 與CD13單抗相似 可抑制HUVEC的生長 與對照組有顯著差異 結(jié)論Ube通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞CD13的表達(dá) 從而抑制腫瘤血管生成 達(dá)到抗腫瘤的目的 21 以腫瘤微環(huán)境為靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢 靶向于腫瘤微環(huán)境的治療策略有其自身的優(yōu)勢 如腫瘤間質(zhì)細(xì)胞具有穩(wěn)定的遺傳背景 不易出現(xiàn)突變和耐藥發(fā)生 腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性更小 療效相對穩(wěn)定 并有可能預(yù)測腫瘤組織對治療的反應(yīng)性 在控制腫瘤轉(zhuǎn)移方面可以發(fā)揮極為重要的作用 分子靶向藥物的共同特點(diǎn) 具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用 臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性 DLT 和最大耐受量 MTD