注射用丙戊酸鈉說(shuō)明書(shū).doc

_注射用丙戊酸鈉說(shuō)明書(shū)【藥品名稱(chēng)】 通用名稱(chēng)：注射用丙戊酸鈉 商品名稱(chēng)：德巴金英文名稱(chēng)：Sodium Valproate for Injection漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Bingwusuanna【成份】 化學(xué)名稱(chēng)：2-丙基戊酸鈉。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C8H15NaO2 分子量：166.20本品未使用輔料【性狀】本品為白色或類(lèi)白色疏松塊狀物或粉末。 【適應(yīng)癥】 本品用于治療癲癇，在成人和兒童中，當(dāng)暫時(shí)不能服用口服劑型時(shí)，用于替代口服劑型。 【規(guī)格】 0.4g 【用法用量】 用于臨時(shí)替代時(shí)（例如等待手術(shù)時(shí)）：本品靜脈注射劑溶于0.9生理鹽水，按照之前接受的治療劑量（通常平均劑量2030mg/kg/日），末次口服給藥4至6小時(shí)后靜脈給藥?；虺掷m(xù)靜脈滴注超過(guò)24小時(shí)。每日分4次靜脈滴注，每次時(shí)間需超過(guò)1小時(shí)。需要快速達(dá)到有效血藥濃度并維持時(shí)：以15mg/kg劑量緩慢靜脈推注，持續(xù)至少5分鐘；然后以1mg/kg/hr的速度靜滴，使血漿丙戊酸鈉濃度達(dá)到75mg/L，并根據(jù)臨床情況調(diào)整靜滴速度。 一旦停止靜滴，需要立刻口服給藥，以補(bǔ)充有效成份?？诜┝靠梢杂靡郧暗膭┝炕蛘{(diào)整后的劑量?；蜃襻t(yī)囑。 【不良反應(yīng)】 先天性與家族性/遺傳異常。（見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】）血液和淋巴系統(tǒng)異常，（詳見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）多見(jiàn)血小板減少罕見(jiàn)（0.01%且1%）：全血細(xì)胞減少、貧血、白細(xì)胞減少。骨髓衰竭，包括單純紅細(xì)胞再生障礙。粒細(xì)胞缺乏癥已有報(bào)告單純的纖維蛋白原減低和出血時(shí)間延長(zhǎng)，通常不伴有臨床體征，且多發(fā)生于大劑量時(shí)（丙戊酸鈉對(duì)血小板聚集第二個(gè)階段有抑制作用）。（見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】）神經(jīng)系統(tǒng)異常少見(jiàn)（0.1%且1%）：共濟(jì)失調(diào)極罕見(jiàn)（0.01%）：可逆行癡呆伴可逆性萎縮；意識(shí)模糊：治療過(guò)程中，少數(shù)患者出現(xiàn)木僵或昏睡，有時(shí)導(dǎo)致一過(guò)性昏迷（腦?。豢蓡为?dú)出現(xiàn)或與驚厥同時(shí)出現(xiàn)，終止治療或降低劑量后會(huì)減輕，這些病例報(bào)道多見(jiàn)于聯(lián)合治療（特別是與苯巴比妥或托吡酯聯(lián)用）或突然增加丙戊酸鈉劑量之后。單純可逆的帕金森綜合癥一過(guò)性和/或劑量相關(guān)短暫細(xì)微ud姿勢(shì)性震顫和嗜睡。常常出現(xiàn)孤立的中度高氨血癥而不伴有肝功能檢測(cè)結(jié)果變化，但不需要終止治療，亦有報(bào)道高氨血癥引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些病例應(yīng)考慮進(jìn)一步檢查。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）耳和迷路異常罕見(jiàn)（0.01%且1%）：可逆或不可逆性耳聾。胃腸系統(tǒng)異常惡心*、上腹痛、腹瀉，多出現(xiàn)在治療開(kāi)始階段，但是不需要停止治療，癥狀通?？稍跀?shù)天內(nèi)消失。*：靜脈給藥后幾分鐘內(nèi)也有發(fā)生，幾分鐘內(nèi)自行消失。極罕見(jiàn)（0.01%）：胰腺炎，有時(shí)導(dǎo)致死亡。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）腎臟和泌尿系統(tǒng)異常極罕見(jiàn)（0.01%）：遺尿。有單獨(dú)報(bào)道出現(xiàn)可逆性Fanconi氏綜合癥，但其作用機(jī)制尚不明確。皮膚和皮下組織異常：極罕見(jiàn)（0.01%）：中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合癥，多形性紅斑，皮疹。常有一過(guò)性和（或）劑量相關(guān)的脫發(fā)報(bào)道。代謝和營(yíng)養(yǎng)異常極罕見(jiàn)（0.01%）：低鈉血癥抗利尿激素分泌異常綜合癥（SIADH）血管異常脈管炎全身異常和給藥部位情況：極罕見(jiàn)（0.01%）：非嚴(yán)重性外周水腫。體重增長(zhǎng)。體重增長(zhǎng)是多囊卵巢綜合癥的危險(xiǎn)因素之一，應(yīng)予以檢測(cè)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】），靜脈內(nèi)給予德巴金，注射幾分鐘后可能會(huì)出現(xiàn)暈眩，此反應(yīng)幾分鐘后會(huì)自然消失。免疫系統(tǒng)異常：血管性水腫、藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀（DRESS）、過(guò)敏反應(yīng)肝膽異常罕見(jiàn)（0.01%且1%）：肝功能不全（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）生殖系統(tǒng)和哺乳異常閉經(jīng)及痛經(jīng)精神障礙：迷惑【禁忌】 -急性肝炎-慢性肝炎-有嚴(yán)重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關(guān)的-對(duì)丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過(guò)敏者-肝卟啉-合用甲氟喹，貫葉連翹提取物（St Johns Wort）【注意事項(xiàng)】 *在一些情況下，如果經(jīng)過(guò)仔細(xì)的評(píng)價(jià)所有相關(guān)因素后，患者和她的治療醫(yī)師做出了知情選擇，那么本品是育齡婦女的合適（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】）特殊警告開(kāi)始抗癲癇藥物治療時(shí)，除了一些特定癲癇類(lèi)型會(huì)出現(xiàn)自發(fā)變化外，極少數(shù)病例還會(huì)出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作頻率或新的癲癇發(fā)作類(lèi)型。這主要包括合用其他抗癲癇藥物及藥代動(dòng)力學(xué)的相互影響（詳見(jiàn)藥物相互作用），毒性反應(yīng)（肝病或腦病，詳見(jiàn)警告和不良反應(yīng)），或藥物過(guò)量。由于本品轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此，不得和其他具有相同轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的藥物合用以防止丙戊酸過(guò)量（如丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）局部組織壞死的危險(xiǎn) 應(yīng)嚴(yán)格應(yīng)用靜脈給藥途徑，不可肌肉注射。 警告嚴(yán)重肝損害發(fā)生的條件：有非常嚴(yán)重肝損害造成死亡的病例報(bào)告。經(jīng)驗(yàn)指出，風(fēng)險(xiǎn)最大的患者是嬰兒，特別是在接受多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療的患者，小于3歲并有嚴(yán)重癲癇發(fā)作的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時(shí)伴有腦損害、智力缺陷和/或先天代謝性或退行性疾病的患者。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6月。先兆癥狀：臨床癥狀對(duì)早期診斷是至關(guān)重要的。特別是在黃疸的出現(xiàn)之前，出現(xiàn)下列情況應(yīng)該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風(fēng)險(xiǎn)的患者，非特異性癥狀：通常突然發(fā)作，例如無(wú)力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時(shí)伴有反復(fù)發(fā)作的嘔吐和腹痛癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)應(yīng)告知患者（或患者的家屬），一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生。應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生。應(yīng)馬上進(jìn)行檢查，包括臨床體檢和肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查。檢驗(yàn)應(yīng)在治療前測(cè)定肝臟功能，并在開(kāi)始治療的前6個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測(cè)最為重要。如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其它生物學(xué)異常（纖維蛋白原盒凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高）時(shí)，需要停止本品治療。作為預(yù)防，如果合并使用水楊酸，由于本品與后者具有相同的代謝途經(jīng)，也應(yīng)停止本品治療。4.胰腺炎有嚴(yán)重胰腺炎、甚至致命的極罕見(jiàn)報(bào)道。這種致命的危險(xiǎn)在兒童中最高，但危險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而降低。嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，神經(jīng)系統(tǒng)的損害或者抗癲癇治療可能是危險(xiǎn)因素。肝功能衰竭并發(fā)胰腺炎時(shí)，病死率升高。對(duì)急性腹痛的患者應(yīng)給予快速的醫(yī)療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應(yīng)立即停用。 自殺意圖及行為曾有患者按照治療適應(yīng)癥接受抗癲癇治療后出現(xiàn)自殺意圖及行為的報(bào)道。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的抗癲癇藥物試驗(yàn)的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風(fēng)險(xiǎn)有輕度增加。這一作用機(jī)制尚不清楚。因此，應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。如果發(fā)現(xiàn)自殺意圖及行為征象，應(yīng)該建議患者（患者看護(hù)人）立即尋求醫(yī)療幫助。注意事項(xiàng) -應(yīng)在治療前測(cè)定肝臟功能（見(jiàn)禁忌），并在開(kāi)始治療的前6個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)于危險(xiǎn)患者。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中的特殊警告）。就如大多數(shù)抗癲癇藥物，應(yīng)注意肝臟酶水平的輕微升高，尤其在治療開(kāi)始階段，但通常是一過(guò)性和獨(dú)立性的，無(wú)臨床征兆。推薦在這些患者中進(jìn)行更深入的生物學(xué)檢查（包括凝血酶原比率）；并考慮適時(shí)調(diào)整劑量，必要時(shí)復(fù)查。-在治療前、手術(shù)前或者發(fā)生自發(fā)性瘀傷或出血時(shí)，應(yīng)做血常規(guī)檢查（血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間及凝集試驗(yàn)）。（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）-盡管在用藥過(guò)程中極少觀(guān)察到免疫學(xué)異常，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者應(yīng)權(quán)衡可能的益處和風(fēng)險(xiǎn)。-因?yàn)楸焖嵊兄赂甙毖Y的危險(xiǎn)，當(dāng)懷疑患者有尿素循環(huán)酶缺陷時(shí)，在治療前應(yīng)作代謝方面的測(cè)查。-應(yīng)警告患者在接受丙戊酸鈉治療開(kāi)始時(shí)可能出現(xiàn)體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，并采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)減少它的發(fā)生。（【見(jiàn)不良反應(yīng)】）。-兒童：3歲以下的兒童推薦使用本品單藥治療，但在這種患者開(kāi)始治療前應(yīng)權(quán)衡潛在的益處與發(fā)生肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。由于存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，3歲以下兒童應(yīng)避免合用水楊酸類(lèi)藥物。-腎功能不全的患者：可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測(cè)可能會(huì)導(dǎo)致誤導(dǎo)，應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量。對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響應(yīng)警告患者可能出現(xiàn)嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在抗癲癇病聯(lián)合治療或合用苯二氮卓時(shí)（加【藥物相互作用】）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】 育齡婦女必須在謹(jǐn)慎評(píng)估后才能決定育齡婦女是否能使用本品，權(quán)衡獲益是否超過(guò)未來(lái)的胎兒發(fā)生先天異常的危險(xiǎn)。需要在首次本品前，及在已經(jīng)丙戊酸治療的婦女計(jì)劃妊娠前作出決定。妊娠 癲癇相關(guān)的危險(xiǎn)：在妊娠過(guò)程中，母親強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的缺氧，可能增加母親河未出生嬰兒的死亡危險(xiǎn)。與本品相關(guān)的危險(xiǎn)在動(dòng)物：已證實(shí)對(duì)小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。在人體中：有數(shù)據(jù)顯示，與其他抗癲癇藥物相比，使用丙異戊酸治療癲癇的母親所生下的嬰兒輕度或中毒畸形的發(fā)生率升高，特別是神經(jīng)管畸形、顱面骨畸形、四肢畸形、心血管畸形和多發(fā)異常包括多系統(tǒng)畸形。有數(shù)據(jù)顯示使用丙異戊酸治療癲癇的母親所生下的嬰兒， 出生前本品暴露于發(fā)育遲緩特別是語(yǔ)言智商發(fā)育遲緩有關(guān)。發(fā)育遲緩經(jīng)常伴有畸形和/或變形特征。但是難以確定二者的因果關(guān)系，因?yàn)檫€存在其他的混雜因素，如父親或母親低智商、其他遺傳、社會(huì)和環(huán)境因素，以及妊娠期間母親癲癇控制不良。在子宮內(nèi)暴露于異戊酸的兒童中有關(guān)報(bào)道自閉癥的普群疾病。綜上所述應(yīng)告知育齡婦女妊娠期間使用異戊酸的危險(xiǎn)和利益的詳細(xì)情況。在首次本品處方之前，和在已經(jīng)使用本品治療的婦女計(jì)劃妊娠之前，需要有專(zhuān)家建議，并且強(qiáng)烈鼓勵(lì)醫(yī)生與患者討論生育后代的問(wèn)題。如果一位婦女計(jì)劃妊娠，無(wú)論指征如何，都應(yīng)重新評(píng)估本品治療。有雙向情感障礙適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)考慮停止本品預(yù)防。對(duì)于任何指征，如果進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估后繼續(xù)使用本品，應(yīng)使用每日最小有效劑量，分次服用。另外，如果適當(dāng)，妊娠前開(kāi)始補(bǔ)充葉酸，相應(yīng)的劑量（5mg每天），因其可以降低神精管畸形的危險(xiǎn)。妊娠期間，在未重新權(quán)衡利弊的情況下，不應(yīng)停止丙戊酸治療。應(yīng)進(jìn)行特殊的產(chǎn)前監(jiān)測(cè)，以檢出可能發(fā)生的神經(jīng)管畸形或其它畸形。-新生兒風(fēng)險(xiǎn)偶有報(bào)告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發(fā)生出血綜合癥。此種出血綜合癥與纖維蛋白原缺乏有關(guān)；纖維蛋白原缺乏癥也曾有報(bào)道，并且可能致命。纖維蛋白原缺乏癥可能與凝血因子減少有關(guān)。然而，這種綜合癥必須與維生素K依賴(lài)的凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)所致。因此，新生兒應(yīng)檢查血小板計(jì)數(shù)、血漿纖維蛋白原水平、凝血實(shí)驗(yàn)和凝血因子。哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，濃度為母體血清濃度的1%到10%?；谖墨I(xiàn)消息和臨床經(jīng)驗(yàn)，在考慮本品的安全性，特別是血液疾病的情況下，可以考慮母乳喂養(yǎng)。（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）【兒童用藥】參見(jiàn)其它項(xiàng)下內(nèi)容，或遵醫(yī)囑?！纠夏暧盟帯繀⒁?jiàn)其他項(xiàng)下內(nèi)容，或遵醫(yī)囑。【藥物相互作用】 本品對(duì)其它藥物的作用：-神經(jīng)阻滯劑單胺氧化酶抑制劑，抗抑郁藥及苯二氮卓類(lèi)藥本品可以增強(qiáng)其它精神藥物的藥效，如神經(jīng)阻滯劑，單胺氧化酶抑制劑，抗抑郁藥及苯二氮卓類(lèi)藥；因而建議作臨床監(jiān)控并適當(dāng)調(diào)整劑量。-苯巴比妥本品可提高苯巴比妥的血藥濃度（抑制肝臟降解代謝所致），并且會(huì)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，特別是兒童。因而建議在聯(lián)合用藥的最初15天內(nèi)進(jìn)行臨床監(jiān)控，一旦出現(xiàn)了鎮(zhèn)靜現(xiàn)象，就應(yīng)立即降低苯巴比妥劑量，并適時(shí)監(jiān)測(cè)苯巴比妥的血藥濃度。-撲米酮本品會(huì)提高撲米酮的血藥濃度，同時(shí)也加重它的不良反應(yīng)（如鎮(zhèn)靜）；長(zhǎng)期服用此種現(xiàn)象會(huì)消失。因而建議進(jìn)行臨床監(jiān)控，適時(shí)調(diào)整劑量，特別是在聯(lián)合治療的初期。-苯妥因本品會(huì)降低苯妥因的總血漿濃度。另外丙戊酸可提高游離形態(tài)的苯妥因的血漿濃度，并可能出現(xiàn)藥物過(guò)量的癥狀（丙戊酸從血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)上把苯妥因置換下來(lái)并降低它的肝臟代謝過(guò)程）。因而建議進(jìn)行臨床監(jiān)控；測(cè)定苯妥因的血漿濃度時(shí)，游離形態(tài)的苯妥因應(yīng)得到檢測(cè)。-卡馬西平已有丙戊酸與卡馬西平聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)中毒現(xiàn)象的報(bào)道，因?yàn)楸焖峥赡芤鹂ò臀髌降亩拘苑磻?yīng)。因而在聯(lián)合治療開(kāi)始時(shí)應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并按需要適時(shí)調(diào)整劑量-拉莫三嗪丙戊酸加用拉莫三嗪時(shí)，可能增加發(fā)生皮疹的危險(xiǎn)。丙戊酸可以減少拉莫三嗪的代謝并增加其半衰期，應(yīng)按需要適時(shí)調(diào)整劑量（減少拉莫三嗪的劑量）-齊多夫定丙戊酸可提高齊多夫定的血漿濃度，加強(qiáng)齊多夫定的毒性作用。其他藥物對(duì)丙戊酸的作用有誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥物（如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平）會(huì)降低丙戊酸的血漿濃度。聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)和血藥濃度來(lái)調(diào)整藥物劑量。另一方面，非爾氨脂與丙戊酸鹽聯(lián)用可以提高丙戊酸鹽的血漿濃度。丙戊酸鹽的劑量應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。甲氟喹會(huì)增加丙戊酸代謝，并引發(fā)驚厥的作用；因而聯(lián)合治療時(shí)可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。丙戊酸與血漿蛋白結(jié)合力高的藥物（如阿斯匹林）合用時(shí)，游離形態(tài)的丙戊酸的血漿濃度會(huì)上升。與依賴(lài)維生素K的抗凝藥合用時(shí)，要密切監(jiān)測(cè)凝血酶原比率。與西米替丁或紅霉素合用時(shí)，丙戊酸的血漿濃度會(huì)上升（抑制肝臟代謝的結(jié)果）。碳青素烯類(lèi)（帕尼培南、美諾培南、亞胺培南）；可觀(guān)察到丙戊酸血漿濃度降低，后者有時(shí)與驚厥有關(guān)。若要使用這些抗生素，建議密切觀(guān)察丙戊酸的血液中濃度。利福平可能降低丙戊酸鹽的血液濃度，導(dǎo)致療效降低。因此，當(dāng)與利福平聯(lián)合使用時(shí)，有必要調(diào)整丙戊酸鹽的給藥劑量。其它形式的相互作用：同時(shí)服用丙戊酸鹽和托吡酯與腦部和或高氨血癥有關(guān)。應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)接受兩種藥物治療患者的高血氨性腦病的體征和癥狀。丙戊酸鈉通常沒(méi)有肝藥酶誘導(dǎo)作用；因而，在接受激素避孕的婦女中，本品不會(huì)降低激素類(lèi)避孕藥的療效?！舅幬镞^(guò)量】 體征和癥狀當(dāng)急性超大劑量服藥時(shí)，通常出現(xiàn)的癥狀包括伴有肌張力地下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。過(guò)量給藥可以導(dǎo)致死亡；但一般預(yù)后良好。臨床癥狀可以多變，有報(bào)道說(shuō)血藥濃度過(guò)高時(shí)會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與腦水腫有關(guān)的顱內(nèi)高壓病例也曾報(bào)道過(guò)。處理：對(duì)過(guò)量服藥的處理應(yīng)根據(jù)癥狀：洗胃治療在藥物攝入達(dá)10-12小時(shí)內(nèi)有效，心肺監(jiān)測(cè)。納洛酮也被成功地用于一些個(gè)別病例。在藥物過(guò)量的情況下，曾成功使用血液透析和血液灌注