細胞因子-研究生班

,細胞因子,一、概述,1. Cytokine（CK）,本質：多肽、蛋白質 功能：調節(jié)、效應,淋巴因子（lymphokine，LK）IL-2 單核因子（monokine，MK） IL-1 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）,2. 共同特性,（1）高效性 CKCK-R pmol/ml （一過性/即時性）,（2）分泌性,旁分泌 自分泌 內分泌,TH2,組織細胞,T,TC,B,IL-4,IL-2,TNF,（3）多向性（pleiotropism）,IL-2,T,B,NK,（4）多元性（重疊性）（redundancy）,IL-2 IL-4 IL-5,B,（5）協(xié)同性（synergism）,IL-4 + IL-5,B,（6）拮抗性（antigenism）,IL-4 IFN-r,TH2,（7）網(wǎng)絡性,二、分類,Interleukins IL-1、IL-35 Interferons IFN-、-、-,Tumor necrosis factor TNF- TNF-LT- （LT） LT-,4. Colony stimulating factor M-CSF、G-CSF、GM-CSF、EPO、SCF 5. Growth factor（GF） EGF、NGF、TGF- 6. Chemokine:CXC,CC,C,CX3C,三、生物學活性,調節(jié)固有免疫應答 不同細胞因子分別調節(jié)不同細胞: DC, MO-M, 中性粒, NK, NKT,T,IL-1, TNF-:iDC成熟，IFN-上調DC的MHC分子表達 IL-2, IFN-, M-CSF, GM-CSF:活化MO-M, IFN-上調MO-M的MHC分子表達 IL-1, TNF-，IL-8：促進中性粒滲出到炎癥部位 IL-2, IL-12, IL-15, IL-18: 促進NK殺傷 IL-2, IL-12:活化NKT IL-1, IL-7, IL-12, IL-15: 活化T,2.調節(jié)適應性免疫應答 IL-4,5,6,13: B 活化 IL-2,7,18: T 活化,4. 促進凋亡,直接殺傷靶細胞 TNF Fas-FasL,5. 促進創(chuàng)傷的修復 TGF- 血管內皮生長因子: VEGF 成纖維細胞生長因子,Th1型細胞因子： Snapshot Th2型細胞因子 Th3型細胞因子 Th17型細胞因子,IL-17與受體結合后，通過活化MAP激酶和NF-kB發(fā)揮其生物學活性。 IL-17的主要生物學功能是促進炎性反應，與類風濕性關節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、腫瘤和移植排斥反應密切相關,IL-17與炎癥,IL-17可以誘導刺激上皮細胞、內皮細胞或成纖維細胞IL-6, IL-8,G-CSF, PGE2和一些趨化因子的產生 IL-17 和TNF-協(xié)同上調小鼠破骨細胞的IL-6和CXC-趨化配體(CXCL1,CXCL2,CXCL5)和CC-趨化配體(CCL2和CCL5) IL-17刺激后,小鼠胚胎纖維原細胞的CXCL1,CXCL2,CCL7,CCL20和MMP3,MMP13基因都持續(xù)上調,In vitro,In vivo,IL-17受體缺陷鼠顯示有宿主抵抗缺陷,當肺部感染時,肺里G-CSF和CXCL2總量低,使招募到肺的中性粒細胞降低 IL-17mRNA及蛋白的表達在 EAE, CIA, MS, RA的外周血, 特別是病灶局部與正常對照組相比可高達十幾倍 在CIA模型中, IL-17缺陷小鼠和WT小鼠攝入IL-17受體拮抗劑可以抵抗疾病 ICOS缺陷鼠對CIA有抵抗,而且選擇性地使IL-17低表達 IL-17特異性抗體處理小鼠對EAE模型的誘導有抵抗,其機制不是導致自身反應性T細胞激活的缺陷或細胞因子表達的缺陷,而是在腦組織中抑制相關趨化因子的表達 將來自EAE小鼠富含產生IL-17的CD4+T細胞轉輸給正常小鼠后，可誘導出嚴重的EAE，但輸入Th1細胞卻不能誘導出EAE,上述研究進一步證明了一種新的細胞亞群Th17在自身免疫性疾病發(fā)生中的作用,IL-17與腫瘤,未見文獻報道Th17細胞產生的IL-17或IL-17的受體與腫瘤的發(fā)生存在直接的關系，但是有證據(jù)表明IL-17在腫瘤形成過程中可能起著十分重要的作用 動物腫瘤模型研究已證明IL-17可以促進腫瘤血管的發(fā)生，并且促進子宮頸癌在無胸腺的裸鼠中形成 將造血系統(tǒng)腫瘤細胞、肥大細胞瘤P815和漿細胞瘤J558L接種給小鼠后，發(fā)現(xiàn)IL-17可以抑制這些腫瘤的生長。其機制可能是IL-17誘導巨噬細胞分泌IL-12，而IL-12促進Th1細胞的分化和誘導CTLs活化，這些T細胞參與了腫瘤的免疫過程 Th17與其它細胞因子類似，具有多效性，依據(jù)腫瘤的種類和模型的不同，對腫瘤的生長可起到促進或抑制的作用,IL-17 分化途徑不同于Th1和Th2細胞，不依賴于與Th1和Th2分化相關的關鍵信號轉導因子和STAT-1, T-bet, STAT-4,STAT-6 CD4+CD25+Treg細胞能夠抑制T細胞產生IFN-和IL-2，卻明顯增加IL-17的產生,當加入抗TGF-中和抗體后，則抑制IL-17的產生，提示TGF-在誘導初始T細胞分化為Th17細胞中起著重要輔助作用 除了TGF-外，由活化DC 分泌的細胞因子與TGF-共同誘導Th17細胞的分化. IL-6和TGF-可以取代活化DC培養(yǎng)液，誘導Th17細胞的分化 其他細胞因子如IL-1 和TNF-能夠促進IL-6和TGF-誘導Th17 細胞的分化，但不能取代IL-6和TGF-,Th17的分化與分化的調節(jié),IL-23調節(jié)IL-17的表達,IL-12: 巨噬細胞、DC分泌,為異二聚體,由p40、p35組成, IL-12受體是異二聚體,由IL-12R1和IL-12R2組成 IL-23: 活化的巨噬細胞, DC分泌IL-12 p40, IL-23p19, IL-23受體由IL-12R1和IL-23R組成 當IL-12 p35基因敲除后，對自身免疫性疾病的發(fā)生無明顯影響，而當IL-23p19基因敲除后，可明顯降低自身免疫性疾病的發(fā)生率和減輕疾病的嚴重程度 IL-23促進CD4+T細胞產生炎性細胞因子IL-17,當IL-23p19基因敲除后，降低了IL-17產生的水平或Th17產生細胞的頻率 IL-23參與IL-17細胞誘導的自身免疫性疾病的發(fā)生，但IL-23不參與IL-17細胞的早期分化,初始CD4+T細胞在IL-12和IFN-的誘導下分化為Th1細胞，產生IFN- ，參與細胞介導的免疫應答；TGF-和IL-6的共同誘導下分化為Th17，分泌IL-17和IL-6，參與炎癥反應和自身免疫性疾??；在TGF-單獨的誘導下分化為Treg細胞，分泌TGF-并表達Foxp3，參與免疫的調節(jié)；在IL-4的誘導下分化為Th2分泌IL-4, IL-5和IL-13，參與體液免疫應答 Th1和Th2細胞因子以及IL-27抑制Th17的分化 孤獨受體（RORt）是控制Th17細胞分化的轉錄因子。 RORt誘導編碼IL-17和IL-17F細胞因子基因的表達。當小鼠缺乏RORt后，自身免疫性疾病發(fā)生率下降，Th17細胞數(shù)量也相應減少。 STAT3也是控制Th17細胞分化的轉錄因子。,四、細胞因子受體,CK CK-R,結構 胞外區(qū) 接受信號 跨膜區(qū) 固定 胞漿區(qū) 信號轉導,醫(yī)學免疫學,上海第二醫(yī)科大學免疫教研室,2. 分類 （1）免疫球蛋白超家族 IL-1, IL-18受體 （2）I 型細胞因子受體家族 造血因子受體 （3）II 型細胞因子受體家族 干擾素受體 （4）III 型細胞因子受體家族 TNF受體 （5）趨化性細胞因子受體家族 （6）蛋白酪氨酸激酶受體家族（胞內區(qū)） M-CSF受體,醫(yī)學免疫學,上海第二醫(yī)科大學免疫教研室,醫(yī)學免疫學,上海第二醫(yī)科大學免疫教研室,3. 多亞單位受體和共同亞單位,c：共享鏈,醫(yī)學免疫學,上海第二醫(yī)科大學免疫教研室,4. 可溶性CK-R,sIL-2R：AIDS 感染 tumor sIL-2R：自身免疫病 SLE RA ,細胞因子受體介導的信號轉導,受體相關性蛋白酪氨酸激酶介導的信號途徑 細胞因子受體酪氨酸激酶介導的信號途徑 G 蛋白結合受體介導的信號途徑（趨化因子受體）,受體相關性蛋白酪氨酸激酶介導的信號途徑,受體相關性蛋白酪氨酸激酶介導的信號途徑,chemokine,本質：小分子多肽 功能：直接參與白細胞的游走和活化，參與炎癥反應并在其中具有多效性功能。,分類 C:半胱氨酸,（1）CxC型 （2）CC型 （3）C型 （4）Cx3C型 ,C：趨化淋巴細胞 CC：主要趨化單核巨噬細胞、淋巴細胞 CXC：主要趨化中性粒細胞 CX3C：游離型趨化細胞，膜結合型與單核細胞、T、NK黏附，傳遞活化信號,組成性表達的趨化因子 SDF（基質衍生因子）：表達水平低，與白細胞遷移和胚胎發(fā)育有關，與受體一一對應 誘導性表達的趨化因子 MIP-1、MCP-1、RANTES：表達水平較高，與疾病有關，一種受體結合多種趨化因子,趨化因子受體：七次跨膜受體,功能 免疫調節(jié) 病理意義 AIDS HIV共受體（Hongkui Deng） CD4 HIV CCR5,T,RANTES， MIP-1， MIP-1,CCR5突變者不能與HIV結合，且分泌大量趨化因子，競爭結合CCR5,五、細胞因子的臨床應用 生物應答調節(jié)劑（BRM）,感染 IFN 腫瘤 IL-2、LAK、TIL 移植 抗IL-2、抗IL-2R 血細胞減少 CSF、EPO 超敏反應 抑制IL-4 自身免疫病 IFN-,已批準生產的細胞因子多肽藥物,已批準臨床試驗的細胞因子多肽藥物,Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis (AITE), 2010, 58：27-36,Biological therapeutics that target inflammatory cytokines in RA,細胞因子基