突發(fā)性耳聾的診療進展及指南解讀

突發(fā)性耳聾的診療進展及指南解讀 楊海弟 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院耳鼻喉科,原因不明、突發(fā)性、感音神經(jīng)性聽力損失（hearing loss/deafness）：美國333原則（3天內3個頻率下降30dB以上）；至少相鄰兩個頻率下降20dBnHL以上（2015年中華耳鼻喉突聾診斷與治療指南） 臨床表現(xiàn)-損害內耳聽器、和或前庭、并有伴發(fā)癥狀 有可能被治愈的感音神經(jīng)性耳聾(及時診治),聽覺產(chǎn)生,傳導通路,外耳中耳內耳,定義,流行病學概況,美國每10萬人中有5至20人患有突發(fā)性聾，同時，大約每年有400025000例的新發(fā)病例。 Teranishi等統(tǒng)計了日本三十年的突發(fā)性聾患病率分別為：3.9人10萬（1972年）、14.2人10萬（1987年）、19.4人10萬（1993年）、27.5人10萬（2001年）；發(fā)病率逐年上升。 2011年德國突聾指南認為德國目前的發(fā)病率為每年新增160400/10萬人，且雙側發(fā)病率低，占突聾患者的1.7%-4.9%。 發(fā)病率：英國Over 150,000 人 中國突發(fā)性聾多中心研究結果顯示為2.3%（24/1048例）。我國還沒有這方面的統(tǒng)計數(shù)字，但是隨著工作和生活節(jié)奏的日漸加快，我國的突聾發(fā)病率有上升的趨勢，而且發(fā)病年齡有年輕化的趨勢。 從全世界來看發(fā)病率在520/10萬人左右。,1.突然發(fā)生：至少相鄰2個頻率下降20dBnHL以上 2.病因不明：未發(fā)現(xiàn)全身或局部明確病因 3.可伴耳鳴、耳堵塞感、耳后皮膚感覺障礙等。 4.可伴眩暈、惡心、嘔吐。但不反復發(fā)作（德國指南指出，約有30%的突聾可以復發(fā)） 除第顱神經(jīng)外，無其它顱神經(jīng)受損癥狀 排除聽神經(jīng)瘤、迷路炎、梅尼埃病、多發(fā)性硬化癥、耳梅毒、自身免疫性疾病、白血病等,突發(fā)性聾診斷依據(jù),可能的發(fā)病機制與病因,供血障礙（血管調節(jié)功能障礙，如血管痙攣；血管內皮腫脹；血液流變學的障礙等） 毛細胞離子通道障礙伴細胞功能障礙 神經(jīng)突觸病變引起神經(jīng)介質的功能障礙 傳出調控失常 血管紋細胞的離子通道病變引起內淋巴 電解質異常，有時出現(xiàn)膜迷路積水 炎性病變（如內淋巴囊炎） 不明原因的病理生化和病理生理改變,臨床癥狀,側別：突聾一般單側發(fā)病，個別情況下可以雙側發(fā)?。?1/10雙側） 原發(fā)癥狀（按照其出現(xiàn)的頻率）以下任何一項癥狀單獨或伴隨出現(xiàn)，均有可能是突發(fā)性聾，臨床均需謹慎進行鑒別： 突然發(fā)生的主觀聽力下降（但是根據(jù)聽力損失的程度以及頻率不同，不是所有的病人都有聽力下降的感覺） 耳鳴（約90%） 耳悶脹感（50%以上） 眩暈（30%50%） 聽覺過敏或重振 耳廓周圍異樣感覺，感覺異常（全聾患者常見） 繼發(fā)癥狀：恐懼感；焦慮感；耳鳴帶來的心理、睡眠干擾等，影響生活質量。 發(fā)病時點：1/3在早晨睡醒時；部分人在打電話時發(fā)生；聽力下降前可以聽到一聲巨響；部分聽力“消失” faded away,按照聽力曲線分型及可能機制,1.低頻下降型：500Hz以下，可有聽力波動，可能與內淋巴積水有關。治療：激素+改善微循環(huán)藥物；預后：好 2.中頻下降型：1KHz，少見，螺旋韌帶局部供血障礙，柯替氏器的缺氧損傷以及基因缺陷（遺傳性）。治療：激素+改善微循環(huán)藥物；預后：好 3.高頻下降型：4KHz以上，可能是外毛細胞損傷（聽力損失多在50 dB以下）和/或內毛細胞損傷（聽力損失約在60 dB以上）。治療：激素+利多卡因；預后：差 4.平坦下降型：全頻（平均聽閾在80dBHL以內）：可能是血管紋功能障礙，如供血障礙。治療：激素+降低纖維蛋白原藥物（東菱迪芙）+改善微循環(huán)藥物預后：較好 5.全聾（含極重度聾，平均聽閾在81dBHL以上）：可能是血管栓塞、血栓形成或內耳出血。治療：激素+降低纖維蛋白原藥物（東菱迪芙）+改善微循環(huán)藥物；預后：差,治療現(xiàn)狀,當前無法針對病因進行治療，對突發(fā)性聾的治療缺乏針對性 國際上缺乏高質量的臨床研究，缺乏有說服力的循證醫(yī)學證據(jù)，文獻報告的各種治療方法、療效常有很大爭議。 中國突發(fā)性聾臨床多中心研究數(shù)據(jù)（大樣本多中心隨機對照研究）表明： 突發(fā)性聾根據(jù)聽力曲線進行分型對治療具有重要意義； 低中頻下降型療效最好，平坦型次之，而中高頻下降型和全聾型效果不佳； 改善內耳微循環(huán)藥物和糖皮質激素對各型突發(fā)性聾均有效； 聯(lián)合用藥比單一用藥效果要好。,突聾的一般治療原則,血液流變學治療（如血液稀釋、擴管、加快血液流動、降低血漿粘稠度等） 抗水腫治療（使用皮質類固醇激素） 離子治療（改變離子通道） 減輕膜迷路積水（如改變滲透壓治療，脫水治療） 抗氧化劑 抑制血栓形成 降低纖維蛋白原 高壓氧艙治療（所有治療方法無效，發(fā)病1月后可以嘗試治療）,（一）全身用藥 1、 血液流變學治療,血液稀釋、擴管、加快血液流動、降低血漿粘稠度等。使用的藥物有羥乙基淀粉（HES）和/或己酮柯柯鹼。HES在使用期間有搔癢的副作用，要仔細評估使用HES的危險，總劑量不要超過300g。 國內： 低分子右旋糖苷 金納多：純植物提取，副作用小，Birks等人（2002）報道，治 療突聾和急性耳鳴的首選，同時研究證明可改善癡呆患者的認 知能力,金納多顯著增加內耳的血流灌注,左耳（對照組）血流與金納多處理后右耳（實驗組）血流量比率,將豚鼠隨機分為兩組，通過脂多糖鼓室內灌注（右耳）制造內耳損傷模型。,對照組： 右耳：脂多糖金納多（鼓室，腹腔） 左耳：不處理 實驗組： 右耳：脂多糖 左耳：不處理,Jang CH, Cho YB, Kim JS et al. Effect of Ginkgo biloba extract on endotoxin-induced labyrinthitis. Int J pediatr Otorhinolaryngol. 2011; 75(7): 905-9,金納多可清除自由基,12,Kampktter et al., Pharmacol Res 2007;55:139-147,熱應激下ROS生成,相對熒光單位,在秀麗隱桿線蟲中檢測由熱應激產(chǎn)生的ROS H2DCF-DA 跨細胞膜 胞內轉化為H2DCFs 經(jīng) ROS氧化 熒光染料標記DCF EGb 761顯著降低氧自由基水平并避免細胞結構氧化,時間 ，37oC時 (小時),*,#,* p 0.05, # p 0.01,保護毛細胞 保護聽覺神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內聽覺中樞的正常功能 提升前庭代償恢復能力 有助前庭核突觸增多和功能增強,金納多保護耳部毛細胞和神經(jīng)細胞,保護毛細胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細胞,將2 mg 慶大霉素 (耳毒性藥物）注入至豚鼠左內耳 將0.9% 氯化鈉溶液以相同方式注入至右內耳作為對照 注射2天前開始EGb 761 治療(100 mg/kgBW口服),14,Yang et al. 2010, J Nutr Biochem, Doi:10.1016/j.jnutbio.2010.08.009,EGb 761防止耳蝸毛細胞凋亡，并保持聽覺腦干反應,金納多保護內耳免受有毒化合物影響,2、 抗水腫治療 （皮質類固醇激素）,是目前國際公認的治療突聾的標準治療方案。 建議根據(jù)個體差異用糖皮質激素治療突聾。糖皮質激素的治療方案是3天之內，至少使用250mg強的松或者相同劑量的其他藥物。然后逐漸減量。如果有效繼續(xù)用藥，同時注意觀察全身情況。,3、 離子治療（改變離子通道）,從實驗研究中知道，靜脈內給與大劑量局部麻醉藥如利多卡因或普魯卡因可以影響感覺細胞（傳送通道）、血管紋細胞（離子轉運）以及內毛細胞的傳入神經(jīng)突觸（如NMDA-受體-輔助的離子通道）的離子轉運。 臨床上主要是從耳鳴患者的研究中發(fā)現(xiàn)的。過大的劑量可以引起痙攣、中樞呼吸抑制以及心臟血液循環(huán)障礙，因此離子治療應該住院進行。,4、 減輕膜迷路積水,(如改變滲透壓治療，脫水治療） 理論根據(jù)是，低、中頻聽力下降可能是膜迷路積水。 副作用是可能出現(xiàn)一過性，有時是永久性的聽力下降。,5、 抗氧化劑,細胞毒性反應氧-和氮（ROS，RNS），也被稱為所謂的自由基，生理上可以在所有細胞中產(chǎn)生，通過內源性細胞抗氧化的化學結合和酶反應被中和。在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，如在噪聲負荷后或者血供障礙，以及使用耳毒性藥物如Cisplatin，氨基甙類抗生素等情況下，在代謝代償失調的內耳細胞中，ROS，RNS-產(chǎn)物增加，內源性抗氧化劑缺失。在前瞻性研究中使用合成的抗氧化劑，如臨床上批準使用的-硫辛酸能夠明顯減輕細胞損傷和聽力下降?，F(xiàn)在正在研究這種藥物臨床試用的可能性。,6、 抑制血栓形成,通過抑制血栓形成來治療急性心血管疾病和預防治療的方法對部分突聾患者有效。但是對照研究沒有觀察到明確的療效。使用大劑量水楊酸能夠觀察到可逆的耳毒性反應。,7、 高壓氧艙治療,關于高壓氧艙治療突聾也有很大的爭議。如果藥物治療無效，單獨進行高壓氧艙治療部分患者的聽力也有所改善，但是突聾的時間不能長于3個月。,（二）局部用藥,最近，局部用藥治療內耳病變成為熱點。鼓室用藥的前提是，藥物能夠通過圓窗膜彌散到鼓階并分布到內耳。 局部用藥并不是一個新的想法，早在幾十年前就已經(jīng)通過鼓膜，鼓室內使用局麻藥和氨基甙類抗生素治療內耳病變 圓窗給與少量的藥物后，內耳液體能夠達到較高作用水平?，F(xiàn)在的藥代動力學研究也證實了這種學說。局部用藥可以避免長期全身系統(tǒng)用藥的副作用和并發(fā)癥。 2003年在德國圖賓根醫(yī)院進行的安慰劑對照，雙盲的隨機多中心研究發(fā)現(xiàn)，（12例患者）圓窗給藥的療效沒有顯著性差異。,（三）非藥物治療方法,體外電泳法降低纖維蛋白原：通過電泳法或者其他的過濾方法通過沉淀去除可疑的病原后，把清潔后的血漿重新輸給病人 體外電泳法可以清除病理性的蛋白質；與蛋白相關的病理物質或血液中的病變細胞?？煞譃榉沁x擇性和選擇性血漿電泳；全血電泳和細胞電泳。 通過降低纖維蛋白原來降低血液粘稠度，減少血液細胞成分凝聚的傾向。但是是否能夠減少終末血管內尚未穩(wěn)定的纖維細胞聚集尚有爭論。現(xiàn)在已經(jīng)有2項前瞻性隨機對照研究證明降低纖維蛋白原治療突聾是有效的。同時可以降低LDL-膽固醇和脂蛋白。,Suckfll等人比較了體外電泳與標準的治療方案，即強地松+HES+已酮柯柯堿的治療結果 平均聽閾的提高水平，電泳法比標準方案好，但是結果沒有顯著性差異 證明電泳法的療效至少與持續(xù)10天的激素+血液流變學治療是等效的，而且電泳法只需要大約2h。 使用這種方法必須具備專業(yè)設備、技術、個人能力等基本條件（參照德國工作協(xié)會臨床腎病電泳標準）,（四）康復器械輔助,對于聽力無法恢復或部分恢復，仍影響交流必須建議借助聽覺補償康復 助聽器：有部分殘余聽力，特別適合耳聾伴耳鳴患者 聲橋：中重度以下患者或不愿佩戴助聽器者 人工耳蝸：雙側重度耳聾或單側伴嚴重耳鳴患者,療效評定及影響因素,耳聾類型 聽力損失程度 開始治療距離發(fā)病的時間 是否伴有眩暈,療效,預后因素,他山之石： 美國耳鼻咽喉頭頸外科基金會（AAO-HNSF）突發(fā)性聾 臨床實踐指南解讀,SSNHL與傳導性聾相鑒別,自然病程、醫(yī)學干預的益處及風險，目前有效證據(jù)的局限性,未完全恢復的患者助聽技術以及其它措施的可能益處,診斷ISSNHL 6個月內，隨訪并進行聽力學評估,鼓室內皮質類固醇激素灌注（補救治療）,MRI、聽覺腦干反應（ABR）聽力評估,排除蝸后病變,激素作為初始治療 診斷后3個月內高壓氧治療,顱腦CT檢查,常規(guī)實驗室檢查,不建議：其他藥物使用,激素治療：ISSNHL發(fā)生后立即口服，最好在14 d內，據(jù)報道SSNHL發(fā)生后6周以內也有效，強的松1 mg/kgd （最大劑量通常為60 mg/d）或甲潑尼龍48 mg/d或地塞米松10 mg/d，全劑量714 d，然后逐漸減量,鼓室內皮質類固醇激素灌注：全身治療失敗后立即進行 ，地塞米松24 mg/ml、16 mg/ml或10 mg/ml（常用），甲潑尼龍40 mg/ml或30 mg/ml，每次注射0.40.8 ml于中耳腔內，每37 d注射34次。,高壓氧治療：越早效果越佳,Treatment of Sudden Sensorineural Hearing Loss Meta-analysis. ARCH OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG 激素在北美也是應用最廣泛的治療突聾藥物,激素與安慰劑：無差異,激素+抗病毒 與安慰劑：無差異,激素與其他治療：無差異,Steroids for Treatment of Sudden Sensorineural Hearing Loss:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. The Laryngoscope2014,激素與安慰劑配對：無差異,激素全身