腎上腺素受體阻斷藥

第十一章 腎上腺素受體阻斷藥 (adrenoceptor blockers),分類,腎上腺素受體阻斷藥 腎上腺素受體阻斷藥。 -R 、 -R 阻斷藥：,第一節(jié) 腎上腺素受體阻斷藥 (-receptor blockers),1. 1受體主要分布在外周血管平滑肌，被激動后血管收縮，被阻斷血管擴張。 2. 2受體主要存在于去甲腎上腺素能神經(jīng)末稍突觸前膜上，被激動時NA釋放減少，被阻斷時NA釋放增加。 3. 1受體阻斷藥可使AD的升壓作用翻轉為降壓，該現(xiàn)象稱AD作用的翻轉。,臨床上遇到受體阻斷劑引起的血壓下降，不能用腎上腺素治療，否則可引起血壓更低，此時可用受體激動藥。,一、受體阻斷藥的分類,根據(jù)受體阻斷藥對受體亞型的選擇性不同，分為三類： 1.1 ,2 receptor antagonist 短效類 酚妥拉明 長效類 酚芐明 2.1-receptor antagonist 選擇性阻斷1受體 哌唑嗪 3.2-receptor antagonist 選擇性地阻斷2受體 育亨賓,酚妥拉明（phentolamine）,二、1、 2受體阻斷藥,【體內過程】 生物利用度低，口服效果僅為注射給藥的20%?？诜?0 分鐘血藥濃度達峰值，作用維持3-6小時，肌肉注射作用維持30-45分鐘。,阻斷1受體,血管舒張(肺動脈,外周血管阻力 ),血壓,（1）血管：舒張外周小動脈，肺動脈，外周血管阻力和肺動脈壓降低。,【藥理作用】 短效受體阻斷藥,血壓下降,阻斷突觸前膜2,NA釋放,反射性交感 +,（2）心臟：心率加快，心收縮力加強，心輸出量增加,激動1受體,心臟興奮,（3）其它：擬膽堿作用 - 胃腸平滑肌興奮。 組胺樣作用 - 使胃酸分泌增加 皮膚潮紅。,1、外周血管痙攣性疾病 2、靜脈滴注NA外漏所致的局部缺 血癥狀 3、腎上腺嗜鉻細胞瘤鑒別診斷、術前準備和高血壓危象,【臨床應用】,4、抗休克 興奮心臟 降低肺血管阻力,對抗肺水腫 緩解NA的劇烈縮血管作用 改善微循環(huán) 5、急性心肌梗塞和充血性心衰 降低心臟前后負荷,雷諾綜合征,是指由寒冷或情緒因素刺激所誘發(fā)的指動脈、指小動脈發(fā)作性痙攣，表現(xiàn)為以雙手手指蒼白、紫紺和潮紅為特征的病變。多見于青年女性，好發(fā)于雙手手指，但也可涉及雙足足趾。,體位性低血壓 心悸、誘發(fā)心絞痛、心律失常 胃腸癥狀,誘發(fā)加重消化道潰瘍 慎用： 消化道潰瘍，冠心病,【不良反應】,妥拉唑啉 (tolazoline),作用酚妥拉明，但較弱，抗膽堿作用和組 胺樣作用較強。 用于：血管痙攣性疾病，NA滴注時外漏 不良反應：同酚妥拉明，但發(fā)生率較高,酚芐明(phenoxybenzamine),長效、非競爭性 起效慢,作用強大、持久 用于： 外周血管痙攣性疾病 嗜鉻細胞瘤,1受體阻斷劑哌唑嗪、坦洛新（ 1A 1B） 2受體阻斷劑育亨賓（萎必治）,哌唑嗪 (prazosin) 拮抗NA、AD的升壓作用 擴張血管,降低血壓 心臟興奮不明顯 治療高血壓和頑固性心衰,第二節(jié) 腎上腺素受體阻斷藥 （ adrenoceptor antagonists ）,腎上腺素受體阻斷藥能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質或腎上腺素素受體激動藥競爭受體，從而拮抗其型擬腎上腺素作用 與激動藥呈典型的競爭性拮抗。 本類藥物中有些還具有一定的內在擬交感活性。,1類: 1,2受體阻斷藥 1A類:無ISA 普萘洛爾(心得安) 1B類:有ISA 吲哚洛爾 2類: 1受體阻斷藥 2A類:無ISA 阿替、美托、倍他洛爾 2B類:有ISA 醋丁洛爾 3類: 受體阻斷藥 拉貝洛爾,分類,受體阻斷藥口服后自小腸吸收，但由于受脂溶性和首過消除的影響，其生物利用度個體差異較大。 分布到全身各組織，脂溶性高和蛋白結合率低的藥物，分布容積大。 t1/2多數(shù)在3-6 h。納多洛爾t1/210-20 h，屬于長效的受體阻斷藥。,體內過程,【藥理作用】,受體阻斷作用 (1) 心血管系統(tǒng):是這類藥物的主要作用 心臟：（阻斷1受體）心臟抑制作用明顯。主要表現(xiàn)心率減慢，收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，傳導減慢。 血管：阻斷血管上2受體（較弱），加上心臟功能被抑制，可反射性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮和外周阻力增加。 肝、腎、骨骼肌和冠狀血管血流量降低等,(2) 支氣管平滑?。菏湛s，增加呼吸道阻力（阻斷受體） 對正常人影響較少，但支氣管哮喘者，可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。,血壓：對正常人血壓影響不明顯，對高血壓患者長期應用降壓且療效可靠。,短期應用縮血管,外周阻力增加； 長期應用外周阻力恢復至原來水平 對正常人血壓無明顯影響 對高血壓患者有降壓作用,抑制腎素釋放,（3)代謝 脂肪代謝（3阻斷） 抑制交感神經(jīng)興奮所致的脂肪分解,血漿中VLDL TG ，HDL 糖代謝：拮抗AD的升高血糖作用 不影響正常人血糖水平，也不影響胰島素的降血糖作用，但可延緩用胰島素后血糖的恢復；有可能掩蓋低血糖癥狀如心悸。 對抗組織對兒茶酚胺的敏感性 抑制外周T4 T3,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險性,控制甲亢癥狀,（4）降低腎素分泌,阻斷腎小球旁細胞的1受體,內在擬交感活性(ISA),受體阻斷藥與受體結合后,除了能阻斷受體外,還對受體有弱的激動作用 此作用較弱,常被阻斷作用所掩蓋 無交感神經(jīng)支配,利血平耗竭,交感神經(jīng)功能低下時能表現(xiàn)出來，引起心率加快，心排出量增加等。,ISA藥物的特點,心臟抑制作用弱 支氣管收縮作用弱 不易出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象 劑量過大或體內兒茶酚胺水平低時會出現(xiàn)受體激動作用,3.膜穩(wěn)定作用 有些受體阻斷藥具有局部麻醉作用和奎尼丁樣作用，稱為膜穩(wěn)定作用。 由于其降低細胞膜對離子的通透性所致 這一作用在常用量時預期治療作用無明顯相關,4.其它： 降低眼壓（與抑制房水形成有關） 普萘洛爾有抗血小板聚集作用,室上性、室性心律失常 高血壓 一線藥物 心絞痛、心肌梗塞 充血性心衰：尤其對擴張型心肌病的心衰效佳 甲亢 青光眼：噻嗎洛爾原發(fā)性開角型青光眼,【臨床應用】,室上性、室性心律失常 尤其是對運動或情緒緊張、激動所致心律失常 或心肌缺血、強心苷中毒引起的心律失常療效好,高血壓 一線藥物 抗高血壓療效可靠 降壓機制非常復雜,涉及對多系統(tǒng)受體阻斷作用,甚至非受體阻斷作用 可單獨使用,也可與其它抗高血壓藥物聯(lián)合使用,心絞痛、心肌梗塞 使心絞痛發(fā)作次數(shù)減少,運動耐量改善 早期應用可降低心肌梗塞的復發(fā)和猝死發(fā)生率,充血性心衰 改善心臟舒張功能 緩解兒茶酚胺對心臟的損害 抑制前列腺素和腎素的縮血管作用 上調受體,恢復心肌對兒茶酚胺的敏感性,一般反應 消化道癥狀,偶見過敏 誘發(fā)加重支氣管哮喘 抑制心功能:心功能不全、心動過緩、房室傳導阻滯 外周血管收縮痙攣 間歇性跛行,四肢發(fā)冷,蒼白,甚至肢端壞死,【不良反應】,反跳(rebound) 長期用藥突然停,加重原先癥狀 原因：受體上調 應逐漸減量 其它:疲乏、失眠、精神抑郁;掩蓋低血糖癥狀,禁忌癥及慎用于: 支氣管哮喘 嚴重房室傳導阻滯,嚴重竇性心動過緩 嚴重心功能不全 低血壓、肝腎功能不全,普萘洛爾（propranolol，心得安）,藥理作用：阻斷1和2受體、膜穩(wěn)定、 無內在擬交感活性 臨床應用：心律失常、心絞痛、高血壓、 甲狀腺功能亢進,個體差異大，注意劑量個體化。,口服吸收率高,但首關消除明顯，生物利用度僅為30%。半衰期2-5 h。,納多洛爾(nadolol)：與普萘洛爾比 受體阻滯作用強； 作用時間長； 在腎功能不全且需用受體阻斷藥者可首選此藥 用于抗高血壓、抗心絞痛、抗心律失常。 噻嗎洛爾(timolol)：與普萘洛爾比 受體阻滯作用強；是目前已知的受體阻斷劑作用最強者 對心血管的作用和應用普萘洛爾 用于治療青光眼(減少房水生成)，無縮瞳和調節(jié)痙攣的不良反應。,吲哚洛爾(pindolol) 氧烯洛爾(oxprenolol) 阿普洛爾(alprenolol) 吲哚洛爾的內在擬交感活性50%，氧烯洛爾和阿普洛爾為25%。 主要特點： 1、對心臟的抑制較輕，包括心率和心力。 2、不抑制脂蛋白脂酶 （LPL）和卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶(LCAT)活性，長期使用，大多對脂質代謝無負面(不利)影響。 3、較少誘發(fā)支氣管平滑肌痙攣。,阿替洛爾和美托洛爾2A類,屬長效選擇性1受體阻滯劑。 具有很強的心臟選擇性作用，抑制竇房結及房室結自律性，減慢房室結傳導，對希浦系統(tǒng)亦有抑制作用。而膜穩(wěn)定作用較弱。 主要用于治療高血壓、心絞痛，近年亦用于治療心律失常，對室性心律失常有效率約58%75%?？诜o藥 ，1次/天 ，即可。 不良反應與普萘洛爾相似。,醋丁洛爾(Acebutolol)2B類,中長效選擇性1受體阻滯劑， 同時具有膜穩(wěn)定作用及內在擬交感活性。其電生理作用類似普萘洛爾，抑制竇房結自律性，延長房室結傳導功能。,臨床用于高血壓、心絞痛、心律失常的治療，如室上性心律失常，減慢心房顫動、心房撲動的心室率，對室性心律失常亦有一定療效。 本藥副作用小，但不宜用于心功能明顯受損、高度房室傳導阻滯者。,拉貝洛爾(labetalol) 口服吸收率高,但首關消除明顯，生物利用度僅為20%-40%。半衰期4-6 h。 較新的、競爭性阻斷藥的代表 阻斷1 2 1 對1有一定內在活性 治療高血壓作用快而強 對心絞痛也有較好的效果 較高劑量可引起體位性低血壓,卡維地洛(carvedilol) 阻斷1和受體的強度比為1:101:100， 阻斷1受體的作用是拉貝洛爾的1/2。 作用特點 1、明顯保護缺血、缺氧心肌. 2、抗氧化作用強。 3、抑制平滑肌細胞的增殖和遷移。 4、降低體循環(huán)和肺循環(huán)阻力、擴張冠脈和腎血管.,對心輸出量及心率影響較小。不良反應較小。,艾司洛爾(esmolol) 氟司洛爾(flestolol) 超短效藥物艾司洛爾和氟司洛爾解決了靜脈使用受體阻斷藥的問題。 靜脈用藥，起效迅速、持續(xù)時間短，停藥后30min 可完全恢復。,艾司羅爾：主要用于室上性心律失常，對心房顫動、撲動除少數(shù)復律外，多數(shù)可減慢心室率。對急性心肌梗死者，可能有縮小心肌梗死面積的效果。 靜脈注射或滴注50-300g/kgmin-1。不良反應有低血壓、輕度抑制心肌收縮。,受體阻斷藥與其他藥物的相互作用 藥代動力學的相互作用 1、藥酶誘導劑可降低美托洛爾、阿普洛爾的生物利用度，如巴比妥類。 2、藥酶抑制劑可增加普萘洛爾和美托洛爾的生物利用度，如西米替丁等。 3、普萘洛爾和美托洛爾減少利多卡因的清除，增 加其毒性。 4、普萘洛爾增加氯丙嗪的血藥濃度。,藥效學的相互作用 1.利尿藥、血管擴張藥、鈣拮抗藥 可增加受體阻斷藥的作用。 2.消炎痛、萘普生 對抗普萘洛爾抗高血壓療效。 3.受體阻斷藥 加強許多抗心律失常藥的不良反應，產生心力衰竭、低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯和心臟停搏。 4.受體阻斷藥 加強哌唑嗪首次用藥引起的體位性低血壓和可樂定撤藥后的高血壓反應。,傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的臨床意義,1.眼科疾病 擬膽堿藥和某些受體阻斷藥可用于治療青光眼。 M膽堿受體阻斷藥可作眼底檢查和驗光配鏡。 2.重癥肌無力和外科骨骼肌松弛 抗膽堿酯酶藥可對癥治療。外科手術需骨骼肌松弛，NM受體阻斷藥(肌松藥)可用于這一臨床目的。 3.平滑肌痙攣與麻痹 M受體阻斷藥是治療胃腸絞痛的主要藥物。 4、支氣管哮喘 2選擇性激動