卵巢惡性腫瘤的化療

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5）19901996：GOG 111和OV 10同時(shí)發(fā)現(xiàn)TP方案在反應(yīng)率、臨床完全緩解率、二探陰性率、平均無進(jìn)展期和總生存期等方面均優(yōu)于PC方案，追蹤60個(gè)月后，TP方案進(jìn)展危險(xiǎn)率降低28%，死亡率降低34%，奠定了TP方案作為首選的基礎(chǔ)； 6）1996：紫杉醇周療開始用于臨床； 7）1997年以來，新藥不斷被報(bào)道和批準(zhǔn)上市，如拓?fù)涮婵?topotecan, TPT)、泰索蒂(taxotere)、吉西他賓(Gemcitabin)、脂質(zhì)體阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin, PLD)、Vinorelbine(VNR)、乙二酸鉑(Oxaliplatin, L-OHP)、Titanocene (titanocene dichloride, TD)等； 8）1999：GOG 158證實(shí)紫杉醇與卡鉑聯(lián)合化療的毒副作用較紫杉醇與順鉑聯(lián)合應(yīng)用輕，二者的療效無顯著區(qū)別。,(一)早期卵巢癌的化療,早期卵巢癌是指FIGO、期卵巢癌。 a期分化好的早期卵巢癌患者，90%以上可長(zhǎng)期無瘤存活，而且不需要輔助化療。 但有高危因素的患者，30-40%有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，25-30%在首次手術(shù)后5年內(nèi)死亡 “預(yù)后好”的早期卵巢癌是指FIGOa期，高分化的卵巢癌。,與復(fù)發(fā)有關(guān)的高危因素包括: (1)包膜破裂; (5)透明細(xì)胞癌； (2)腫瘤表面生長(zhǎng); (6)腹腔沖洗液陽性; (3)低分化 (G3); (7)卵巢外轉(zhuǎn)移。 (4)與周圍組織粘連； 因此，目前將早期卵巢癌分為兩大類， 一類為低度危險(xiǎn)的早期卵巢癌 ( a、 b期，高、中度分化)， 另一類高度危險(xiǎn)的早期卵巢癌:( aG3、bG3、Ic和期，透明細(xì)胞癌)。,早期卵巢癌化療的隨機(jī)研究有: 1.Ovarian Cancer Study Group and GynecologicOncology Group Studies:1976-1986. 2.Ovarian Cancer Study Group and Gynecologic Oncology Group protocol 7601. 3.Ovarian Cancer Study Group and Gynecologic Oncology Group protocol 7602,卵巢癌研究組和婦科腫瘤研究組 (OCSG and GOG protocol)7601號(hào)研究 將期低度危險(xiǎn)卵巢癌81例隨機(jī)分為兩組,OCSG和GOG另一項(xiàng)研究 (7602號(hào)) 將高度危險(xiǎn)期，期卵巢癌141例隨機(jī)分為兩組,OSCG/GOG7601和7602的研究結(jié)果,提示： 1.分期探查術(shù)可明確哪類病人需要化療，哪類病人不需要化療。 2.預(yù)后好的早期卵巢癌，經(jīng)過全面分期探查術(shù)后，可不用輔助化療。 3.高?；颊?，馬法蘭和P32治療可獲得相同的治療效果，P32使用簡(jiǎn)單，毒性較少。 4.透明細(xì)胞癌患者預(yù)后差，40%的復(fù)發(fā)為透明細(xì)胞癌。,在這些早期研究的基礎(chǔ)上，GOG又進(jìn)行了進(jìn)一步的研究 （GOG95）。該研究將204例經(jīng)過全面分期探查術(shù) (Comprehensive staging laparotomy)具有高危因素的早期卵巢癌分為兩組:,盡管在生存率方面，兩組并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，但是PC組具有較好的疾病緩解期，而且使用方便，并發(fā)癥少。GOG推薦PC方案應(yīng)作為早期卵巢癌化療的首選方案。,除了GOG的研究外，歐洲很多腫瘤中心也對(duì)早期卵巢癌的化療進(jìn)行了研究。其中較有影響的是意大利婦科腫瘤協(xié)作組的研究。 共有278例早期卵巢癌患者進(jìn)入該項(xiàng)研究，研究分兩部分進(jìn)行。,第一部分,第二部分,Norwegian Radium Institute 對(duì)早期卵巢癌化療隨機(jī)研究,根據(jù)上述的研究結(jié)果，可對(duì)早期卵巢癌的化療小結(jié)如下： 全面分期探查術(shù)是早期卵巢癌首選的基本治療，以此來確定哪些患者需要化療，哪些患者不需要化療。 盡管32P腹腔灌注，烷化劑等均可用于術(shù)后化療，但以鉑類為主的聯(lián)合化療是首選的輔助治療。,聯(lián)合化療是否比單獨(dú)使用順鉑或卡鉑好?輔助治療是否能明顯提高生存率?仍沒有明確結(jié)論。 歐洲正在進(jìn)行的全面分期探查術(shù)術(shù)后不用任何治療的觀察，及美國(guó)GOG的DDP/Taxol的研究結(jié)果將會(huì)對(duì)早期卵巢癌的化療作出明確的結(jié)論。,(二)晚期卵巢癌的化療,卵巢癌對(duì)化療屬低中度敏感，對(duì)鉑類藥物聯(lián)合化療有7585的反應(yīng)率。但大部分腫瘤都會(huì)產(chǎn)生耐藥，尚有1525患者對(duì)化療無反應(yīng)。 三十年來卵巢癌的化療經(jīng)歷了三個(gè)里程碑的時(shí)代，即70年代的烷化劑，80年代的順鉑類藥物和90年代的紫杉醇。 卵巢癌的一線治療: 目前國(guó)內(nèi)仍以順鉑+環(huán)磷酰胺(PC)和順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺 (PAC)為主要的一線方案。但在國(guó)外，則以泰素+順鉑，泰素+卡鉑或泰素每周療法為主要的一線方案。,美國(guó)GOG111研究結(jié)果表明:泰素/順鉑與順鉑/環(huán)磷酰胺比較使復(fù)發(fā)率下降28,死亡率下降34。 歐洲OV-10研究結(jié)果也表明:泰素/順鉑化療使卵巢癌的復(fù)發(fā)率下降34。 因此，泰素/順鉑聯(lián)合化療推薦為卵巢癌首選的一線化療方案。但是，泰素/順鉑方案比順鉑/環(huán)磷酰胺毒性反應(yīng)大，主要為腎毒性，神經(jīng)毒性，肌肉和關(guān)節(jié)疼痛。 為了解決這個(gè)問題，GOG又進(jìn)行了158#研究。該研究目的是比較卡鉑/泰素與順鉑/泰素的療效及毒性作用。,GOG158#研究結(jié)論: 卡鉑/泰素與順鉑/泰素具有相同的療效。 泰素3小時(shí)滴注與24小時(shí)滴注具有相同的效果。 卡鉑/泰素優(yōu)于順鉑/泰素，因?yàn)樗子诮o藥，毒副作用輕，病人易接受。,PC方案,* 一次為一療程，間隔34周。,紫杉醇順鉑化療（TP),用藥順序：先用紫杉醇，然后再用順鉑 21天重復(fù)一程,紫杉醇卡鉑化療,(要先用紫杉醇，然后再用卡鉑；21天重復(fù)一程 ) 計(jì)算體表面積及紫杉醇、卡鉑的Excel表格可在上找到,紫杉醇+順鉑每周療法,六周為一個(gè)療程，完成后休息一周再開始化療。即第六周化療后2周又開始新療程化療,紫杉醇+卡鉑每周療法,六周為一個(gè)療程，完成后休息一周再開始化療。即第六周化療后2周又開始新療程化療,腹腔化療,理論上說，腹腔化療是卵巢癌最為理想的化療途徑。主要優(yōu)點(diǎn)有: 1.腫瘤局部的藥物濃度明顯增高; 2.增加了藥物與腫瘤的廣泛接觸和藥物對(duì)腫瘤的滲透; 3.血循環(huán)中濃度較低，減少了化療的毒副作用； 4.利用血漿和腹腔中藥物濃度差，可加大化療藥物的劑量； 5.可經(jīng)門靜脈吸收，治療肝轉(zhuǎn)移。,因此，腹腔化療引起了臨床醫(yī)生們的很大興趣和廣泛研究，已有很多方案間世，大多數(shù)方案都是以順鉑、阿霉素、阿糖胞苷和 5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，有效率為40-70%。,目前，腹腔化療對(duì)卵巢癌的治療價(jià)值原則上局限于 1.盆腹腔表面有廣泛種植的病灶 2.全身化療失敗，耐藥或復(fù)發(fā)的病人 3.控制惡性腹水生長(zhǎng) 4.第二次探查陽性者,主要禁忌證 1.腹腔嚴(yán)重粘連， 2.全腹放療史， 3.病變己超過腹腔范圍。 主要并發(fā)癥 感染、化學(xué)性腹膜炎、腸穿孔、腸粘連及腸梗阻。,腹腔靜脈聯(lián)合化療(PAFBC),國(guó)外資料31例晚期患者 4年存活率80+，無瘤生存率60+。,腹腔化療藥物的選擇,1.分子量較大的藥物 2.藥物與腫瘤接觸能直接殺傷腫瘤 3.刺激性小 4.水溶性 5.藥物能通過血漿清除,影響腹腔化療臨床應(yīng)用的因素,1.腹腔內(nèi)有嚴(yán)重的粘連，影響藥物分布。 2.化療藥物滲透到腫瘤內(nèi)部的能力有限，局部給藥后藥物通過毛細(xì)血管進(jìn)入腫瘤的藥物劑量不足，所以腫瘤過大效果差。 3.在腹腔內(nèi)要達(dá)到克服腫瘤耐藥的高劑量受限等。,腹腔化療給藥方式的改進(jìn),常用投藥方式: 1.單次細(xì)針穿刺：簡(jiǎn)便、安全，可反復(fù)進(jìn)行，臨床上使用最多。單次穿刺的并發(fā)癥顯著少于長(zhǎng)期導(dǎo)管法。 2.導(dǎo)管給藥：以往是在手術(shù)完成后即放置兩根塑料導(dǎo)管，一根置于膈肌下，另一根放入盆腔。但是，固定困難，密封性差，腹水及化療藥物外滲，較易感染和堵塞。之后又改用腹膜透析管，但仍有感染和堵塞問題。近年來主張使用 Port-A導(dǎo)管植入，既可使藥物容易彌散，又降低了感染率。隨著導(dǎo)管材料的不斷改進(jìn)和多種化療藥物相互作用研究的不斷深入，卵巢癌的腹腔化療將顯示出它特有的臨床價(jià)值。,新輔助化療（先期化療）,這是指在明確卵巢癌的診斷后，選擇相應(yīng)而有效的化療方案，給予患者有限療程的化療，然后再行手術(shù)治療，期望通過有限的療程的化療，有效地減少腫瘤負(fù)荷量，提高手術(shù)徹底性，改善患者的生存率，這種化療最早應(yīng)用于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，又稱為降分期化療。通過這種化療，使原本沒有手術(shù)機(jī)會(huì)的病人獲得了手術(shù)機(jī)會(huì)和更好的治療。,近年來，先期化療也開始應(yīng)用于卵巢癌的治療中。 先期化療通常每34周進(jìn)行1次，一般 12個(gè)療程。更多療程的先期化療可能會(huì)誘導(dǎo)腫瘤耐藥性產(chǎn)生，不利于腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后常規(guī)化療的進(jìn)行。 就目前的資料來看，先期化療的價(jià)值主要是在于它可大大地改善卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的手術(shù)質(zhì)量，但沒有證據(jù)表明它可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。,超大劑量化療和外周血干細(xì)胞移植,為了克服卵巢癌耐藥，提高卵巢癌的化療效果，近年來，人們開始研究超大劑量化療 (HDC)加上外周血干細(xì)胞移植 (PBSCT)治療卵巢癌，初步的研究結(jié)果表明，這種化療對(duì)卵巢癌還是十分有效的，可將5年生存率提高至60%，無瘤生存率達(dá)2451%。 選擇病人十分重要，對(duì)化療敏感，手術(shù)基本切凈腫瘤，初治患者，是較好的適應(yīng)證。對(duì)“二探”陽性者，也可以試用本方法進(jìn)一步治療。 由于HDC+PBSTC技術(shù)先進(jìn)，設(shè)備要求很高，費(fèi)用也很昂貴，目前尚不能取代常規(guī)化療，但對(duì)提高卵巢癌的療效仍是一項(xiàng)重要的治療方法，值得進(jìn)一步研究。,(三)復(fù)發(fā)卵巢癌的化療,卵巢癌是實(shí)體瘤中對(duì)化療較為敏感的腫瘤之一，如果接受正規(guī)的以鉑類藥物和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，80%以上的患者有可能產(chǎn)生有效反應(yīng)。然而，絕大多數(shù)晚期卵巢癌容易復(fù)發(fā)，并可能發(fā)展為耐藥。對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的處理是臨床上較為棘手的問題。在對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌進(jìn)行化療時(shí)，首先要對(duì)復(fù)發(fā)的性質(zhì)進(jìn)行全面分析。,通常，卵巢癌的復(fù)發(fā)分為下列4種情況： (1) 化療敏感型卵巢癌：對(duì)初次以鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療有明確反應(yīng)，且己經(jīng)達(dá)到臨床緩解，停用化療6個(gè)月以上復(fù)發(fā)。 (2) 化療耐藥型卵巢癌：患者對(duì)初期的化療有反應(yīng)，但在完成化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。 (3) 頑固性卵巢癌：指在初期化療時(shí)對(duì)化療有反應(yīng)，明顯反應(yīng)的患者在治療中出現(xiàn)腫瘤跡象或停止化療后行 “二探”陽性者。 (4) 難治性卵巢癌：指對(duì)化療沒有產(chǎn)生最小有效反應(yīng)的患者，包括在初始化療期間，腫瘤穩(wěn)定或腫瘤進(jìn)展者，大約20%患者發(fā)生。這類患者對(duì)二線化療的有效反應(yīng)率最低。,在制定二線化療方案時(shí)，常把耐藥性，頑固性和難治性卵巢癌考慮為一組，而對(duì)鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)癌常被分開考慮。但總的來說，對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療目的一般是趨于保守性的，因此，在選擇卵巢癌二線化療方案時(shí)，對(duì)所選擇方案的預(yù)期毒性作用及其對(duì)整個(gè)生活質(zhì)量的影響都應(yīng)該加以重點(diǎn)考慮。,可用于卵巢癌二線化療的藥物有: 和美新 (Topotecan)，異環(huán)磷酰胺，紫杉醇，多西紫杉醇，草酸鉑，Vp16，六甲密胺，吉西他賓(Gemeiabine)，和阿霉素脂質(zhì)體等。,1和美新 (Topotecan，托泊替康) 和美新是一種半合成的水溶性喜樹堿類衍生物，是第一個(gè)用于腫瘤治療的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。它的主要作用機(jī)制是在DNA復(fù)制過程中，和美新能特異性地與拓?fù)洚悩?gòu)酶/DNA復(fù)合物結(jié)合，最終導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，細(xì)胞死亡。在紫杉醇和鉑類藥物之后，和美新經(jīng)過最廣泛的試驗(yàn)被確定為卵巢癌二線化療的藥物，并己經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA)批準(zhǔn)。,最新的研究結(jié)果表明，和美新與紫杉醇一樣，都是對(duì)卵巢癌具有很好療效的藥物，由于紫杉醇現(xiàn)常用于卵巢癌的一線化療。因此，和美新是當(dāng)前卵巢癌二線化療的首選藥物。 和美新標(biāo)準(zhǔn)的5天治療方案為:1.25 mg/m2 /天（國(guó)外為1.5 mg/m2 /天），連用5天。 對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效反應(yīng)率為20-21%，對(duì)鉑類藥物敏感的卵巢癌復(fù)發(fā)，有效率為19%，對(duì)紫杉醇和鉑類藥物失敗的病例，有效率為13.7%。,然而，和美新對(duì)以前曾接受過放，化療的卵巢癌患者可產(chǎn)生較為嚴(yán)重的骨髓抑制，大約70%的患者會(huì)產(chǎn)生4度粒細(xì)胞減少，25%的患者產(chǎn)生4度血小板減少，但是這種骨髓抑制并不是累積性的，通常發(fā)生在第 1個(gè)療程，可通過減少用藥劑量和/或使用造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子來處理。為了能減少毒副作用，提高療效，臨床上開始了研究和美新的聯(lián)合化療。,和美新可以抑制DNA的修復(fù)，而鉑類藥物又通過使DNA受損而起作用，因此，和美新與順鉑/或卡鉑的聯(lián)合化療更是受到重視。 最新的一些較少規(guī)模的研究表明:和美新與順鉑聯(lián)合化療治療敏感型的復(fù)發(fā)性卵巢癌可達(dá)80%的有效率，但也仍有較重的骨髓抑制。 有關(guān)和美新與順鉑聯(lián)合化療的大規(guī)模前瞻性對(duì)比研究目前正在進(jìn)行中。,2. 吉西他賓(Gemcitabine) 吉西他賓是最近由FDA批準(zhǔn)用于胰腺癌，同時(shí)也證實(shí)它是一種用于卵巢癌二線化療的有效藥物。一系列期試驗(yàn)己顯示吉西他賓治療預(yù)后不良的晚期卵巢癌有效率為 15-20%。 吉西他賓一般給予周療方案，即800-1100/m2的劑量在30分鐘輸入，連續(xù)三周，然后間歇一周。 吉西他賓具有很好的耐受性，其主要的副作用有粒細(xì)胞減少，血小板減少，疲勞，肌肉酸痛，皮疹和發(fā)熱。,由于吉西他賓也具有抑制DNA修復(fù)的能力，目前也正在開發(fā)它與順鉑/或卡鉑的聯(lián)合化療。小規(guī)模的先期研究也證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用吉西他賓和順鉑有較好的療效。一線治療中聯(lián)合鉑類藥物，紫杉醇和吉西他賓的初步數(shù)據(jù)已經(jīng)呈現(xiàn)，GOG正在指導(dǎo)進(jìn)行著一線治療的期試驗(yàn)。吉西他賓與其它非鉑類藥物的聯(lián)合化療也在研究中，可能會(huì)顯示出應(yīng)用于二線化療的希望。,3.草酸鉑(L-OHP) 是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，其化學(xué)名為左旋反式二氨基環(huán)己烷草酸鉑，與順鉑結(jié)構(gòu)上的差異在于順鉑的氨基被1,2-二氨基環(huán)己烷基團(tuán)所取代。 錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMR）:與順/卡鉑的耐藥有關(guān);在順/卡鉑治療后發(fā)生頻率升高。 草酸鉑的抗瘤活性在MMR的腫瘤中仍保持，與其它對(duì)卵巢癌有效的藥物（順鉑、卡鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、和美新）有協(xié)同或超相加的相互作用。,草酸鉑聯(lián)合化療時(shí)劑量： 130mg/m2，每三周一次。 草酸鉑的抗腫瘤活性較順/卡鉑略強(qiáng)，且與順鉑無交叉耐藥，而其毒副反應(yīng)輕，無腎及耳毒性，骨髓抑制和消化道反應(yīng)也較輕。 對(duì)初治患者有效率60%-80%，而復(fù)發(fā)患者達(dá)33%。,4脂質(zhì)體阿霉素 (Doxil) 阿霉素是一種對(duì)卵巢癌有效的化療藥物，但由于其心臟的毒性作用，限制了在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用。脂質(zhì)體阿霉素 (Doxil)是一種將聚乙二醇脂質(zhì)體包裹的阿霉素 ，包裹后其藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生了很大的變化:循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，分布容積縮小，最終可通過有異常滲透力的血管進(jìn)入血管外達(dá)腫瘤組織。從理論上說，脂質(zhì)體阿霉素可以轉(zhuǎn)送高濃度的阿霉素至腫瘤組織。脂質(zhì)體阿霉素引起的心肌病的危險(xiǎn)也較自由阿霉素明顯減少。,臨床期研究結(jié)果表明:每三周的最大耐受量為50 mg/m2。并以此劑量進(jìn)行了臨床期研究，即對(duì)以往以紫杉醇和鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療失敗的患者應(yīng)用單藥脂質(zhì)體阿霉素進(jìn)行了評(píng)估。在這組已經(jīng)過反復(fù)治療的患者中，對(duì)脂質(zhì)體阿霉素的反應(yīng)率為25.9%(9/35)，且其無進(jìn)展的中位緩解期為5.7個(gè)月。 根據(jù)這些研究結(jié)果，GOG已經(jīng)開始了脂質(zhì)體阿霉聯(lián)合卡鉑和紫杉醇作為卵巢癌一線化療的，期研究，同時(shí)還進(jìn)行了脂質(zhì)體阿霉聯(lián)合一些非鉑類藥物的卵巢癌二線化療。,5. 口服足葉乙甙(VPl6) 最近幾項(xiàng)研究表明，口服低劑量足葉乙甙(方案 100mg/day，10天一程)作為卵巢癌的二線化療可獲得25%的客觀反應(yīng)率?？诜闳~乙甙的主要毒性作用是骨髓抑制，此外還可引起骨髓發(fā)育不良和急性白血病的危險(xiǎn)，這種情況與累積劑量和治療時(shí)間有關(guān)。其它的毒性作用可有惡心和嘔吐等胃腸道反應(yīng)。這種治療的最大優(yōu)點(diǎn)是患者不需住院，在家就可治療。不過，在治療其間患者應(yīng)每周監(jiān)測(cè)血象，并需要專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)估。對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療，單藥治療是最合適的選擇。,6其它藥物和方案 目前國(guó)內(nèi)使用較多的卵巢癌二線化療藥物是紫杉醇、草酸鉑、異環(huán)磷酰胺和六甲密胺。 有研究表明，作為卵巢癌二線化療藥物，紫杉醇的有效率 20-37%。與粒細(xì)胞刺激因子 (GSF)合用，可加大紫杉醇的劑量，有效率達(dá)50%。這些研究對(duì)象都是一些難治療的卵巢癌，其中18%為進(jìn)展型卵巢癌，24%為治療無效的卵巢癌，39%為復(fù)發(fā)性卵巢癌。紫杉醇對(duì)這些難治的卵巢癌取得如此好的療效，是很令人鼓舞的。 紫杉醇主要副作用是骨髓抑制，周圍神經(jīng)和心臟毒性以及偶見的過敏反應(yīng)。,單用異環(huán)磷酰胺治療晚期卵巢癌，有效率為 14-20%。對(duì)烷化劑耐藥的卵巢癌，異環(huán)磷酰胺與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，可獲得45%的臨床緩解率。大劑量異環(huán)磷酰胺 (3g/m2)與小劑量順鉑聯(lián)合治療晚期卵巢癌，可獲得71.5%的臨床緩解。以上結(jié)果均表明，作為卵巢癌的二線化療，異環(huán)磷酰胺還是十分有效的。 異環(huán)磷酰胺最嚴(yán)重的副作用是出血性膀胱炎和骨髓抑制。因此，在使用異環(huán)磷酰胺時(shí)，要同時(shí)應(yīng)用美司鈉以防止出血性膀胱炎的發(fā)生。,另外，與順鉑或卡鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，異環(huán)磷酰胺的毒性作用會(huì)增加，應(yīng)引起臨床醫(yī)生格外注意。六甲密胺是個(gè)老藥，但近年來倍受臨床重視，主要原因是它與常用的一線化療藥物如順鉑、烷化劑等無交叉耐藥，對(duì)骨髓的抑制也較輕，口服給藥，使用方便。臨床試驗(yàn)證明，有效率可達(dá) 15-25%。使用中主要問題是病人的順應(yīng)性較差，由于胃腸不適，很多病人不能堅(jiān)持服藥。,近來，很多臨床研究結(jié)果表明，卵巢癌的二線化療結(jié)果與一線化療后的停藥時(shí)間有密切關(guān)系。停藥時(shí)間越長(zhǎng)，患者對(duì)二線化療的反應(yīng)會(huì)越好，預(yù)后也較好。,(四)卵巢生殖細(xì)胞腫瘤的化療,與卵巢上皮癌相比，卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤較為少見，僅占卵巢惡性腫瘤的5-15%。但是，由于其多發(fā)生于年輕女性，惡性程度大，死亡率高，格外受到臨床醫(yī)生的重視。近20年來，隨著有效化療方案的應(yīng)用，使卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的治療模式發(fā)生了根本的變化，主要表現(xiàn)為以下三個(gè)方面:,1、卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤對(duì)化療十分敏感，化療己成為卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤非常重要的治療手段； 2、化療使卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的預(yù)后大為改觀，生存率由過去的10-20%提高到目前的80-90%; 3、化療為卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者保留生育功能提供了有效保證。無論任何期別的卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤，只要對(duì)側(cè)卵巢和子宮未受腫瘤累及，都應(yīng)該保留患者的生育功能。因此，化療在卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的治療中起著舉足輕重的作用。,卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤常用的化療方案,l、PVB方案 (順鉑，長(zhǎng)春新堿和博菜霉素聯(lián)合化療方案),PVB方案5天為一療程，3周重復(fù)一次。但博萊霉素 (或平陽霉素)則每周重復(fù)一次，終生劑量為250 mg/m2，單次最大劑量不超過30mg(大體表面積者)，小兒劑量不減，PVB方案最早是用于治療男性睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的，1984年Williams等人首次將PVB方案用于治療卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤，取得令人鼓舞的療效，4年生存率達(dá)70%。 目前PVB方案是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤最為重要也是首選的化療方案之一。,II. PEB方案(順鉑，鬼臼素 (VP16)和博萊霉素聯(lián)合化療方案),與PVB方案一樣，PEB方案也是5天為一療程，3周重復(fù)一次。但博萊霉素 (或平陽霉素)則每周重復(fù)一次。PEB方案是Gershenson等人于1990首次用于治療卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤，用鬼臼素來替換長(zhǎng)春新堿的目的是為了克服長(zhǎng)春新堿的神經(jīng)毒性，腹痛和便秘等毒性作用。很多前瞻性研究表明，PEB方案化療可使60-80%的晚期卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤獲得長(zhǎng)期生存。,PEB方案和PVB方案比較哪個(gè)更好? 最近Willians等人總結(jié)了美國(guó)M.D.Anderson癌癥中心和印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院兩家醫(yī)院各自采用PEB和PVB方案治療晚期卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的情況，發(fā)現(xiàn)PEB和PVB方案的療效并無顯著差異，但是PEB方案的毒副作用明顯減少。該研究提示PEB方案要優(yōu)于PVB方案。 但是國(guó)內(nèi)情況并非如此。,化療方案選擇,卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的化療應(yīng)該個(gè)體化，根據(jù)腫瘤的FIGO分期，病理類型和組織學(xué)分級(jí)選擇化療方案。 目前國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為PVB,PEB療效好，尤其是PEB方案，被認(rèn)為是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤化療的首選（金標(biāo)準(zhǔn)）方案。 不論FIGO分期和病理類型如何，PEB或PVB都應(yīng)作為一線化療方案。,化療要點(diǎn),強(qiáng)調(diào)正規(guī)、足量、及時(shí)的化療 正規(guī):每21天一周期，不能隨便拖延 足量:按患者的體表面積計(jì)算，不要輕易減量 及時(shí):術(shù)后盡早化療(一般術(shù)后一周內(nèi)開始)，不要延誤時(shí)間,化療期限及療程數(shù),療程過多過長(zhǎng) 過度治療 浪費(fèi)藥物 損害身體,療程太少 治療不足 影響治療效果,PVB或VAC治療EST 不同療程數(shù)的化療效果,(PUMCH1995),*不足量：PVB4程，VAC6程 *足量：PVB4程，VAC6程,決定療程數(shù)的因素： 1.腫瘤的臨床分期 2.殘留腫瘤的大小 3.病理組織學(xué)類型 4.腫瘤的分化程度 Gershenson: 臨床I期或有轉(zhuǎn)移但病灶已切凈，以34個(gè)療程為宜 如手術(shù)殘留癌灶較大，可能需要56個(gè)療程 美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組（GOG）: 如手術(shù)僅大部切凈，化療至少應(yīng)在腫瘤標(biāo)記物正常后再用2個(gè)療程或以上,PUMCH： 正規(guī)手術(shù)分期為I期的EST、 IT、DYS應(yīng)選用PEB或PVB方案34程；晚期要6程 MT、EC和CC則無論臨床期別如何均選用PEB或PVB方案6程 以下情況適當(dāng)增加化療療程數(shù)： 沒有正規(guī)手術(shù)分期者 曾治療腫瘤又復(fù)發(fā)者，再次CRS術(shù)后化療療程數(shù)應(yīng)增至8程 一般術(shù)后化療2程腫瘤標(biāo)記物就應(yīng)轉(zhuǎn)為陰性，如腫瘤標(biāo)記物下降不滿意，應(yīng)尋找病灶，并要考慮增加療程數(shù),IV. 持續(xù)性或復(fù)發(fā)性卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的化療,自80年代出現(xiàn)有效的以DDP為主的PVB、PEB聯(lián)合化療方案以來，卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低，卵黃囊瘤和混合型生殖細(xì)胞腫瘤分別降至15%和25%，未成熟畸胎瘤復(fù)發(fā)已不到10%。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的處理，應(yīng)該與原發(fā)腫瘤的治療一樣，仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以有效的聯(lián)合化療，必要時(shí)加用放療。,初次手術(shù)后沒有化療，或雖化療但沒有用過以DDP和BLM為主的聯(lián)合化療的患者應(yīng)該首選金標(biāo)準(zhǔn)方案PEB。 對(duì)以往曾經(jīng)用過這些化療方案且BLM已接近或達(dá)到終生劑量的患者選用什麼輔助治療方案一直是個(gè)棘手的問題。,我院對(duì)已用過PEB或PVB化療復(fù)發(fā)的患者 目前主要采用的方案是PEV(DDP:20mg/m2，第15天；VP16:70mg/m2，第15天；VCR:11.5mg/m2，第12天)或EMACO。 國(guó)外復(fù)發(fā)性生殖細(xì)胞腫瘤治療報(bào)道： VeIP聯(lián)合化療方案VLB (長(zhǎng)春花堿0.11mg/kg/day，第12天)、IFO (異環(huán)磷酰胺1.2mg/m2/day，第15天)和DDP (20mg/m2/day，第15天) TIP方案泰素: 劑量從175mg/m2逐漸遞增215mg/m2至250mg/m2；IFO:5g/m2；順鉑:100mg/m2；21天一療程 對(duì)耐藥難治性復(fù)發(fā)患者緩解率不到20%。,近年研究表明，大劑量卡鉑和VP16為主的聯(lián)合化療對(duì)順鉑耐藥的患者仍有效，可作為標(biāo)準(zhǔn)化療無效時(shí)的首選方案，但其化療方案尚不統(tǒng)一。 有報(bào)道大劑量卡鉑和VP16為主的聯(lián)合化療能獲得57%的持續(xù)無瘤緩解率(平均隨診39月)。 新近報(bào)道序貫遞增泰素/IFO與卡鉑/VP16化療聯(lián)合周圍血干細(xì)胞移植治療以及序貫中頻大劑量VIPVP16、IFO和DDP化療對(duì)耐藥難治型患者均有較高的臨床緩解率，可達(dá)56%62%，但有待大規(guī)模研究證實(shí)。,卵巢無性細(xì)胞瘤對(duì)放療敏感，腫瘤復(fù)發(fā)后采用放射治療也能取得很好的療效。 北京協(xié)和醫(yī)院60年代治療的一例無性細(xì)胞瘤患者在初次治療后，先后出現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均采用放射治療腫瘤消失，隨診20余年后因消化道腫瘤死亡，尸檢證實(shí)無性細(xì)胞瘤仍無復(fù)發(fā)。,影響復(fù)發(fā)瘤的預(yù)后因素,復(fù)發(fā)前是否用過化療，尤其是否用過以DDP為主的PVB、PEB方案及化療療程數(shù)； 腫瘤的組織類型； 復(fù)發(fā)后再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)腫瘤切凈與否； 無瘤生存期2年； 誘導(dǎo)化療未能獲得完全緩解； 復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤標(biāo)記物的高低； PET陽性。,復(fù)發(fā)瘤的預(yù)后,曾經(jīng)用過DDP為基礎(chǔ)的PVB或BEP方案預(yù)后差； 未用過PVB或BEP方案復(fù)發(fā)后采用者預(yù)后較好,(五)化療開始條件,1血常規(guī)： 白細(xì)胞總數(shù) 4.0109/L （所有方案） 中性絕對(duì)值 1.5109/