TSH參考范圍的確定及其臨床意義.ppt

TSH參考范圍的確定 及其臨床意義,TSH的基本知識 TSH測定技術的演變 影響血清TSH水平的因素 TSH參考范圍的制定 調整TSH參考范圍的爭論 TSH的臨床應用,內 容,TSH的基本知識 TSH測定技術的演變 影響血清TSH水平的因素 TSH參考范圍的制定 調整TSH參考范圍的爭論 TSH的臨床應用,內 容,人類TSH為一種糖蛋白，含210個氨基酸，由和兩個亞單位組成；糖類約占整個分子的15 亞單位：92個氨基酸，與LH和HCG的亞單位相同。 亞單位的基因位于第6號染色體 亞單位：118個氨基酸，提供了TSH的特異性。與亞單位以非共價鍵連接才具有生物活性。 亞單位的基因位于第1號染色體,TSH的結構,不同種屬動物亞單位的基因結構相同 不同種屬動物亞單位的基因結構不同 人類和大鼠的基因有3個外顯子 小鼠則附加1個5不能翻譯的外顯子 糖基化是TSH具有生物活性所必須的 TRH刺激TSH產生，T3抑制TSH的產生。 T3是通過與TSH細胞核的T3受體結合，發(fā)揮抑制作用。 T4在下丘腦和垂體需要轉換為T3后再發(fā)揮抑制作用。,TSH的結構,腺垂體分泌TSH 一方面受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的促進性影響， 另方面又受到T3、T4反饋性的抑制性影響，二者互相拮抗，它們組成下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸,TSH的基本知識 TSH測定技術的演變 影響血清TSH水平的因素 TSH參考范圍的制定 調整TSH參考范圍的爭論 TSH的臨床應用,內 容,第一代：放射免疫分析方法(Radioimmunoassay, RIA),同位素標記抗原 未標記抗原,TSH特異性抗體,（待測抗原TSH ）,競爭結合,（定量的）,1965年，Robert Utiger 創(chuàng)立,第二代：免疫放射分析方法 (Immuno-metric assay, IMA，免疫分析方法） 標記物為同位素，所以稱為IRMA,固相吸附抗體,待測抗原(TSH),同位素標記抗體,雙位點夾心,80年代創(chuàng)立，也稱為夾心法、非競爭法、 雙抗體標記法，抗體為單克隆抗體,第三代 免疫分析方法 化學發(fā)光免疫分析技術 (Immuno-metric assay, IMA) 非同位素標記（ICMA,IEMA,IFMA,IBMA),固相吸附抗體,待測抗原(TSH),化學發(fā)光物質 標記抗體,雙位點夾心,非同位素標記使敏感性升高,化學發(fā)光免疫分析分類,化學發(fā)光免疫分析分類： 直接標記發(fā)光物質的免疫分析 酶催化化學發(fā)光免疫分析 電化學發(fā)光免疫分析( ECLIA) IMMULITE 全自動CLIA 系統(tǒng): 可檢測項目有心臟病、甲狀腺功能、性腺激素、傳染病、藥物、血清學、血液病、成癮藥物、糖尿病、過敏檢測和腫瘤標志物 國內的化學發(fā)光免疫分析檢測系統(tǒng)雖然價格較國外產品便宜很多，但其檢測的靈敏度和可靠性，還有待進一提高。,TSH 測定方法的更新換代,第四代：時間分辨免疫熒光法（TRIFA)，靈敏度0.001Miu / L.,TSH 測定方法各代對比,TSH的基本知識 TSH測定技術的演變 影響血清TSH水平的因素 TSH參考范圍的制定 調整TSH參考范圍的爭論 TSH的臨床應用,內 容,Luca P,et al. JCEM,1995,TSH每日分泌節(jié)律,Clin Endocrinol (Oxf). 1997 May;46(5):587-98.,TSH季節(jié)分泌節(jié)律,性別和年齡對TSH的影響,JCEM,2002. 87(2) 489-499,有危險因素的女性,有危險因素的男性”,在正常值范圍的女性,在正常值范圍的男性,“排除了甲狀腺結節(jié)和服用甲狀腺藥物的人群”,年齡分組,種族對TSH的影響,NHANES-III 數據分析表明： TSH 的均數 高加索人 1.40mIU/L 非裔美國人 1.18mIU/L,J Clin Endocrinol Metab 87:489.,中國醫(yī)科大學IITD項目組TSH參考范圍研究,Guan H, et al. Clin Endocrinol, 2008.,中國醫(yī)科大學TSH參考范圍研究 n = 5348, M : F = 1:1.64,按年齡、性別分層后TSH水平折線圖,*,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常參考范圍不同，應該確定妊娠期特異性的，特別是妊娠早期的正常參考范圍,妊娠對TSH的影響,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,妊娠早期TSH下降,P1 根據妊娠特異性的參考值 ；P2 根據非妊娠特異性的參考值,不同TSH參考值對妊娠期亞臨床甲減診斷的影響 妊娠16周以前亞臨床甲減的漏診率降低,陳彥彥等，中華內分泌代謝雜志，2008.,孕周,甲減發(fā)生的比率,碘攝入量對TSH的影響,Guan H, et al. Clin Endocrinol, 2008.,病理因素對TSH的影響,甲狀腺疾病家族史 藥物性（類固醇、多巴胺、碘、胺碘酮等） 自身免疫性甲狀腺疾?。@性和隱性） 亞急性甲狀腺炎恢復期 其他甲狀腺疾?。ㄈ缂谞钕倌[等） 非甲狀腺的疾病（其他自身免疫性疾病、嚴重疾患等） 異質性的抗體存在 生物源性TSH分泌、TSH抵抗綜合征 甲狀腺素抵抗 產生TSH的垂體瘤,甲狀腺疾病家族史、甲狀腺腫和用藥對TSH的影響,紅線間為由120名正常人得到的TSH參考范圍,Clin Chem Lab Med 2004;42(7):824.,甲狀腺自身抗體對TSH的影響,紅線間為由120名正常人得到的TSH參考范圍,Clin Chem Lab Med 2004;42(7):824.,NRG-1：所有人群中除外有甲狀腺疾病病史者 NRG-2：NRG1組人群中除外抗體陽性者 NRG-3：NRG2組人群中除外超聲異常者,Hanford研究J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,甲狀腺病史、抗體和超聲異常對TSH的影響,影響TSH水平的因素 小結,TSH的基本知識 TSH測定技術的演變 影響血清TSH水平的因素 TSH參考范圍的制定 調整TSH參考范圍的爭論 TSH的臨床應用,內 容,TSH參考值范圍應該選擇至少120名經嚴格篩選的甲狀腺功能正常的志愿者，測得的TSH經對數轉換后計算的95可信區(qū)間 正常志愿者必須符合： - 無可檢出的甲狀腺自身抗體，TPOAb或TgAb - 無甲狀腺功能異常病史和家族史 - 無可見的或可觸及的甲狀腺腫 - 無甲狀腺用藥史（除外雌激素）,美國國家臨床生化協(xié)會(NACB)指南,TSH水平的性別、年齡和種族相關性差異，但在臨床實踐中并不需要將參考值范圍根據這些因素進行校正 血漿TSH水平呈現晝夜變異，峰值出現在夜間，而大約為峰值50的谷值則出現在10:00-16:00之間，這種生物學上的變異并不影響對檢測結果的診斷判讀，因為臨床上大多數門診患者的TSH檢測均在08:00-18:00之間進行，并且用于建立TSH參考值范圍的樣本也在這段時間收集 各實驗室應當建立自己的參考值范圍,美國國家臨床生化協(xié)會指南,NACB（臨床生化協(xié)會）標準對TSH水平影響因素的控制,幾項根據NACB標準制定TSH參考范圍的研究,TSH的基本知識 TSH測定技術的演變 影響血清TSH水平的因素 TSH參考范圍的制定 調整TSH參考范圍的爭論 TSH的臨床應用,內 容,人群中TSH水平為非正態(tài)分布，高值方向的“長尾”可能是隱匿的甲狀腺疾病患者所致 “參考范圍”內的TSH與甲狀腺疾病進展存在相關關系 “參考范圍”內的TSH與心血管疾病發(fā)生的危險因素存在相關關系,縮窄TSH參考范圍的理由,Hanford甲狀腺疾病研究隊列顯示，即使在沒有證據顯示甲狀腺疾病、沒有甲狀腺疾病的家族史、甲狀腺自身抗體陰性、無甲狀腺藥物治療史，并且甲狀腺超聲正常的人群中，TSH分布的“長尾”仍然存在，對數轉換后呈正態(tài)分布,J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,TSH分布呈現長尾現象,Hanford甲狀腺疾病研究隊列中，人群TSH水平分布及對應TSH分組中的TPOAb陽性率，提示TSH分布“長尾”與TPOAb陽性率增加相關,Hamilton，J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,TSH長尾現象與TPOAb的陽性率增加相關,對象：1700名TSH在參考范圍、甲功正常的個體 TSH2mIU/L進展為顯性甲減的發(fā)生率每年2%， 如果基礎甲狀腺抗體陽性，其發(fā)生率每年4% 初訪時TSH升高或者甲狀腺抗體陽性，甲減的發(fā)生率增加8倍；如果兩者都存在，甲減的發(fā)生率高達40倍,英國 Whickham 20年隨訪研究,Clin Endocrinol(Oxf) 43:5568,對象：2727名TSH在參考范圍(0.3-4.8 mIU/L)內的個體 結論：TSH 1.0-1.9mIU/L的個體，5年后發(fā)生甲狀腺功能異常的幾率最低(安全范圍！）,中國醫(yī)科大學IITD 5年隨訪研究,Clin Endocrinol(Oxf) 69:136,Guan HX: Clin Endocrinol(Oxf) 69:136，2008,發(fā)病趨勢 顯著改變,發(fā)病趨勢 顯著改變,TSH與血脂,Michalopoulou：血清總膽固醇平均水平 在TSH 2.0-4.0mIU/L(高水平組)并且甲狀腺自身抗體陽性組比TSH在0.4-1.99mIU/L(低水平組)并且抗體陰性組高 Tromso：5143名研究對象的結果表明血清TSH與血清總膽固醇和低密度脂蛋白呈明顯正相關 Asvold：對30,656名沒有甲狀腺疾病的個體進行了TSH在正常范圍與血脂關系的橫斷面研究，結果提示隨著TSH的升高，TC、LDL-C、TG升高，而HDL-C下降,Eur J Endocrinol 138:141145 J Intern Med 260:5361 Eur J Endocrinol 156:181186,血清TSH水平與血清TC和LDL-C呈明顯正相關,甲減患者TSH值增加，總膽固醇顯著升高,Gay J. Canaris, The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern Med. 2000;160:526-534,即使是亞甲減，其血脂水平顯著高于甲功正常者,亞甲減,正常TSH范圍內非高密度脂蛋白隨TSH增加而顯著升高,Bjrn O Asvold. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT Study. European Journal of Endocrinology (2007) 156 181186,Tromso： TSH在參考范圍內(0.2-4.0mIU/L)與收縮壓和舒張壓存在正相關(n=5872) Busselton： TSH在2.0-4.0mIU/L與0.4-2.0mIU/L時，平均收縮壓、舒張壓和高血壓的患病率沒有區(qū)別(n=2033) TSH 3.0-3.5mIU/L與0.5-0.99mIU/L組相比，高血壓患病率的OR值在男性中為1.98，在女性中為1.23(n=30728) TSH在2.0-4.0mIU/L范圍的個體的肱動脈內皮舒張功能比TSH在0.4-2.0mIU/L的功能差,TSH與血壓,J HumHypertens 20:932936 Clin Endocrinol (Oxf)65:486491 J Clin Endocrinol Metab 92:841845 Thyroid 7:411414,TSH在參考范圍內與收縮壓和舒張壓存在正相關,肥胖（BMI30kg/m2）與TSH成正相關，BMI與FT4成負相關，與FT3無相關性；即使TSH輕微的升高對體重也產生決定性的作用 J Clin Endocrinol Metab 90:40194024 2006年Manji N等對401名甲功正常的個體研究表明TSH或FT4與體重沒有相關性 Clin Endocrinol(Oxf) 64:125128,TSH與體重,血清TSH與肥胖（BMI30kg/m2）成正相關,TSH的輕度升高有時是可逆的（有研究66%的亞臨床甲減TSH可以恢復到正常），目前尚不能證明治療有益，過度的治療可能會引起醫(yī)源性甲亢 TSH在正常上限與一些心血管疾病的主要危險因素的關系仍有爭議 目前尚無前瞻性的長期研究證明TSH在正常上限可導致心血管疾病患病率與死亡率增加 衛(wèi)生經濟學考慮,不支持降低TSH正常值上限的理由,TSH的基本知識 TSH測定技術的演變 影響血清TSH水平的因素 TSH參考范圍的制訂 調整TSH參考范圍的爭論 TSH的臨床應用,內 容,診斷原發(fā)性甲亢和甲減,診斷原發(fā)性甲亢和甲減最早期、最敏感的指標發(fā)現亞臨床疾病， 特別是亞臨床甲亢,國際上通用的篩查策略 前提是使用第三代TSH試劑盒（FS0.02mIU/L ) TSH是判斷甲狀腺功能的敏感指標。因為血清T4和T3變化2倍時，血清TSH已經變化100倍。而且TSH的變化先于T4和T3數月或者數年 缺點是中樞性甲減和非甲狀腺的疾病不能被診斷，需要采取TSH+T4檢查策略,TSH作為甲狀腺功能異常首選篩查指標 （TSH-FIRST STRATEGY）,檢測TSH,低,正常,高,檢測 FT4、 FT3 、,檢測 FT4,低,正常,高,繼發(fā) 甲減,亞臨床 甲亢,臨床甲亢,低,正常,高,臨床 甲減,亞臨床 甲減,垂體腫瘤,TSH檢測結果分析,NTI的血清TSH范圍在正?；?.0510.00mU/L。 診斷NTI要采用TSH+T4檢查策略。 疾病期間血清TSH減低，容易誤診為甲亢或亞臨床甲亢； 疾病恢復期，血清TSH一過性升高，容易誤診為甲減或亞臨床甲減。 疾病期間伴血清TT4和TT3降低，所以也稱之“低T3綜合征”。血清rT3升高（3型脫碘酶增強）。 見于嚴重疾病、饑餓、糖尿病、肝病、藥物 TRH刺激實驗正常，有助于鑒別原發(fā)性甲減。,非甲狀腺的疾病綜合癥 （Non-thyroid illness, NTI) 甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合癥（ESS),分為3型。 全身型:TH TSH均高，臨床無甲亢表現 垂體選擇型:TH TSH均高的甲亢、甲狀腺毒癥的臨床表現 外周組織選擇型:甲減表現(外周組織對甲狀腺激素不敏感) 血清TSH升高或者正常，TT4,TT3升高。診斷要采取TSH+T4檢查策略。 RTH主要與垂體TSH腫瘤鑒別。 1、TRH刺激實驗：前者TSH升高，后者無反應。 2、T3抑制試驗：前者TSH下降，后者不被抑制。 3、前者血清TSH a亞單位與TSH的比值1.0。 4、垂體MRI: 前者無異常，后者存在垂體腫瘤。,甲狀腺激素抵抗綜合征 ( resistance to thyroid hormones ,RTH),TSH-first strategy檢查策略容易誤診，要采取TSH+FT4檢查策略 典型病例是血清TSH減低，TT4 /FT4減低，20%病例TSH可以正常或者升高 原發(fā)性甲減當FT4低于正常時，血清TSH應10mIU/L；若TSH正?；蜉p度增高，應疑及中樞性甲減 TRH刺激實驗可以鑒別原發(fā)性甲減。 下丘腦性甲減TSH的分泌呈現高峰延遲（注射后6090分鐘出現）； 垂體性甲減則TSH呈現低平曲線,中樞性甲減 （central hypothyroidism）,標本采集時間應在出生后35天 足跟全血，濾紙法TSH篩查。TSH 50mIU/L，高度懷疑，經血清標本測定確診；20 50mIU/L復查血清； TSH20mIU/L可以排除 新生兒甲減血清診斷標準：新生兒14周，TSH 7mIU/L, TT4 6.5g/dL ( 84nmol/L) 必須在產后46周內治療。如果在45天內足量L-T4替代治療，智商與正常兒童沒有區(qū)別,新生兒甲減TSH篩查,甲減替代治療的目標：原發(fā)性甲減血清TSH達到0.52.0mIU/L（正常范圍的下1/2）（老年人除外）； 中樞性甲減血清FT4達到正常范圍的上1/3 原發(fā)性甲亢抗甲狀腺藥物治療效果：TSH靶值 ：正常范圍上1/2 TSH的反應滯后于FT4，一般要在6周后達到下丘腦-垂體-甲狀腺軸的新平衡,TSH作為治療的監(jiān)測指標,TSH作為分化型甲癌的預測指標,監(jiān)測分化型甲狀腺癌L-T4抑制治療效果 TSH靶值：低危患者 0.51.0 mIU/L 高?；颊?0.1 mIU/L,低危患者 指手術及131I清除治療后無局部或遠處腫瘤轉移，腫瘤切 除完全，無局部浸潤，無惡性度較高的組織學特點及血管 浸潤，治療后第一次行131I全身掃描（WBS）時未見甲狀 腺外131I攝取 高?；颊?指肉眼可見腫瘤浸潤，腫瘤切除不完全，有遠處轉移，或 131I清除治療后131I全身掃描時可見甲狀腺外131I攝取,TSH作為甲癌L-T4近期抑制治療的監(jiān)測指標,甲減替代治療的目標：原發(fā)性甲減血清TSH達到0.52.0mU/L；中樞性甲減血清FT4達到正常范圍的上1/3 。 替代劑量：成人1.6 g/Kg/天；兒童4.0 g/Kg/天； 老年人1.0 g/Kg/天；妊娠替代劑量增加 3050%。 要根據個體情況，逐漸調整。 TSH作為監(jiān)測指標，它的反應滯后于FT4，一般要在6周后達到下丘腦-垂體-甲狀腺軸的新平衡。,TSH作為L-T4替代治療的指標,權威指南推薦: L-T4替代治療甲減，TSH目標范圍值應控制在約0.5-2.0mIU/L,妊娠期，特別是妊娠T1期，對血清TSH值影響較大。T1期的TSH平均降低3050%。就是說，妊娠期診斷亞臨床甲減的TSH上限應該降低 妊娠T1期婦女的血清 TSH應當在0.32.5mIU/L。 高于2.5mIU/L提示存在亞臨床甲減或甲減 應用妊娠月份特異性的TSH參考值。中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院報告的T1、T2和T3期的TSH上限分別是3.93，4.53和5.17mIU/L,妊娠婦女的血清TSH,TSH診斷范圍和治療目標,美國內科醫(yī)師學會（American college of physician) 1998年提出對50歲以上的女性，篩查血清TSH 美國甲狀腺學會（ ATA) 提出對所有35歲以上的成年人篩查血清TSH，檢