抗菌藥-喹諾酮類.ppt

第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 （Quinolones Antibacterial Agents）,一、喹諾酮類藥物的發(fā)展 喹諾酮類抗菌藥也稱吡啶酮酸類抗菌藥。 喹諾酮類抗菌藥的開發(fā)始于1962年萘啶酸（Nalidixic Acid）的發(fā)現(xiàn)，研究認為這類藥物的作用機理是抑制細菌的DNA合成，引起了人們對喹諾酮類抗菌藥研究的重視。,第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,1978年諾氟沙星（Norfloxacin）的問世，使得喹諾酮類抗菌藥迅速發(fā)展。 喹諾酮類抗菌藥抗菌譜廣、活性強、毒性低。 目前喹諾酮類抗菌藥已經(jīng)成為僅次于頭孢菌素的抗菌藥物。,第十九章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展，可分為三代。 第一代： 主要代表藥物：萘啶酸和吡咯酸（Priomidic Acid）,萘啶酸,吡咯酸,第二十章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,抗菌譜： 第一代藥物的抗菌譜窄，對大多數(shù)G-起作用。與其他抗生素之間無交叉耐藥性， 化學(xué)結(jié)構(gòu)特征: 氮雜萘核-4-酮-3-羧酸 藥物動力學(xué)特征： 口服吸收好，易代謝失活，在泌尿道、膽道和腸道濃度高。,第二十章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,第二代代表藥物：西諾沙星（Cinoxacin）、吡哌酸(Pipemidic Acid)。,Cinoxacin,Pipemidic Acid,1）抗菌譜：對G-起作用,對G+也有效, 較第一代有明顯的優(yōu)點，對綠膿桿菌有抑菌活性，對萘啶酸和吡咯酸的耐藥菌株有抑制作用。說明兩代藥物的交叉耐藥作用不同。 2）分子結(jié)構(gòu)：7位引入了哌嗪環(huán)，與第一代藥物不同，藥理研究表明：7位哌嗪基團由于能和DNA促旋酶B亞基作用，使得喹諾酮類藥物對DNA促旋酶的親和力增強。 3）藥代動力學(xué)特點：7-位哌嗪基存在使分子的堿性和水溶性增強, 具有好的組織滲透性，在組織中的濃度高于血藥濃度。,第三代藥物：代表藥物：,司氟沙星 sparfloxacin,環(huán)丙沙星 ciprofloxacin,氧氟沙星 ofloxacin,洛美沙星 lomefioxacin,培氟沙星 Pefloxacin,氟羅沙星 fleroxacin,妥氟沙星 tosufloxacin,左氧氟沙星 levofloxacin,第二十章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,抗菌譜：廣譜抗菌藥，對G、G+均有較強的活性。 結(jié)構(gòu)特點： 6-位引入氟原子，7-位為哌嗪或其類似物、衍生物。 藥物動力相：組織和體液中分布較好. 臨床應(yīng)用：泌尿系統(tǒng)感染、呼吸道感染、胃腸道感染、皮膚感染、骨和關(guān)節(jié)感染、傷寒、敗血癥等。,第二十章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 一、喹諾酮類藥物的發(fā)展,總之：第三代喹諾酮抗菌藥療效可與第三、四代頭孢菌素媲美. 這類藥物的研究已成為抗感染藥物中最活躍的研究領(lǐng)域之一。 諾氟沙星：為喹啉衍生物，6-位氟原子取代，7-位哌嗪基取代，抗菌譜廣，對G-、G+作用都很強，明顯優(yōu)于吡哌酸、萘啶酸，特別是對包括綠膿桿菌在內(nèi)的G-作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強。,培氟沙星：與諾氟沙星在結(jié)構(gòu)上的差異僅僅是哌嗪環(huán)的4位N上H被甲基取代， 特點是體內(nèi)吸收好，組織濃度高，特別是心肌組織的濃度比血藥濃度高1-4倍。有望成為心內(nèi)膜炎的有效治療藥物 環(huán)丙沙星：與諾氟沙星在結(jié)構(gòu)上的差異，N1-位的乙基代以環(huán)丙基?？咕V同諾氟沙星，但有效抑菌濃度低，療效也由于同類藥物以及頭孢菌素類和氨基糖苷類抗生素。,氧氟沙星：對包括葡萄球菌、化膿性鏈球菌的G+抗菌活性較諾氟沙星強4-8倍。對腸桿菌屬（G-）的抗菌活性與諾氟沙星相似，對綠膿桿菌（G-）的活性稍遜于諾氟沙星。 左氧氟沙星：氧氟沙星（消旋體）的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，是其右旋體的8倍比環(huán)丙沙星強，口服吸收完全，耐受性好，不良反應(yīng)小。水溶性也是其右旋體的8倍， 妥舒沙星：是同類藥物中對G+作用最強的藥物。 以上幾種是臨床主要應(yīng)用的喹諾酮類藥物。,第二十章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 二、喹諾酮類藥物的作用機理,喹諾酮類藥物是DNA回旋酶（gyrase）和拓撲異構(gòu)酶 （Topoisomerase ） 的抑制劑。,回旋酶,喹諾酮類藥物對人體細胞拓撲異構(gòu)酶影響較小,回旋酶,DNA回旋酶,第二十章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 三、構(gòu)效關(guān)系,A環(huán)時間抗菌作用必須的基本藥效結(jié)構(gòu)，3-羧基、4位羰基氧與DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶作用，是抗菌必須的活性基團。 B環(huán)可以改變。,1、N1位取代基對抗菌活性有很大貢獻。 N1位取代基如是脂肪烴取代基時，以乙基或者與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基取代時抗菌活性最強。,N1位取代基如是脂肪環(huán)烴取代基時，以環(huán)丙基的抗菌活性最強。 N1位取代基也可是芳香烴取代，苯取代和乙基取代的作用相似，2，4-二氟苯基和4-羥基苯基的取代可擴大抗菌譜，增強對G+的活性。,托氟沙星,1位和8位之間可成環(huán)，形成的S構(gòu)型的異構(gòu)體抗菌活性強。 3位的羧基和4位的氧為必要基團。 5位被氨基取代可使活性增加2-16倍. 6位引入F原子有協(xié)同作用. 7位側(cè)鏈的引入可擴大活性和抗菌譜。對抗菌活性及抗菌譜貢獻的大小以哌嗪基最好。,司氟沙星,氧氟沙星,第二十章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 四、喹諾酮類藥物的代謝,喹諾酮類藥物動力學(xué)性能可以概括為： 口服吸收迅速； 尿中濃度遠遠大于幾乎所有細菌病原體的MIC值； 血中消除半衰期長；8-12h或更長間隔給藥一次。 代謝差異較大。,代謝產(chǎn)物： 多數(shù)藥物發(fā)生3-位羧基與葡萄糖醛酸的軛合活性降低 有的代謝主要發(fā)生在哌嗪環(huán)上： 4-N脫甲基化（培氟沙星）諾氟沙星活性代謝產(chǎn)物 4-N氧化形成N氧化物和哌嗪環(huán)開環(huán)（諾氟沙星、環(huán)西沙星），活性降低。 5-C羥化，繼續(xù)氧化成羰基（環(huán)丙沙星、依諾沙星），活性降低,第二十章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 五、代表藥物,1、諾氟沙星（Norflixacin） 化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid,本品是最早應(yīng)用于臨床的第三代喹諾酮類藥物，主要用于大腸桿菌、痢疾桿菌、沙門菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌所致的尿道、胃腸道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮膚軟組織的感染，不易產(chǎn)生耐藥性，使用安全。,諾氟沙星等喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3，4為為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用。 因此這類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時服用，同時老人和兒童也不宜多用。,第二十章 抗菌藥 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 五、代表藥物,諾氟沙星的合成： 用3-氯-4-氟苯胺（1）和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）在120-130縮合得縮合物（3）。 （3）在液體石蠟存在下150環(huán)合，得化合物（4）。 將（4）在DMF中用硫酸二乙酯進行N-乙基化反應(yīng)，得化合物（5）。 （5）在2mol/LNaOH下水解生成(6)。 （6）與哌嗪縮合而得諾氟沙星。,乙氧甲烯基丙酸二乙酯,3-氯-4-氟苯胺（1）,喹諾酮類藥物總結(jié)與展望 歷經(jīng)40多年發(fā)展，氟喹諾酮類藥物已成為臨床上治療感染性疾病的重要藥物。 但近4-5年細菌耐藥性明顯升高，尤其大腸桿菌。,習(xí)題,1、磺胺類抗菌藥及磺胺類增效劑（TMP）的作用機理是什么？ 2、磺胺藥物基本結(jié)構(gòu)為何，寫出磺胺甲噁唑的結(jié)構(gòu)簡式，指出復(fù)方新諾明的組成。 3、諾酮類抗菌藥的基本結(jié)構(gòu)為何，第三代喹諾酮類抗菌藥的結(jié)構(gòu)特點是什么，請寫出1-2種氟喹諾酮類藥物的中英文名稱及結(jié)構(gòu)式。 4、喹諾酮類藥物的發(fā)展分為幾代，各代的主要特點為何？,5、喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系中，這類藥物的必