大學(xué)鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥.ppt

,Review,關(guān)于疼痛 成因：各種強(qiáng)烈的傷害性刺激主觀感覺。 危害：痛苦；緊張、恐懼等情緒反應(yīng)；植物神經(jīng)功能紊亂；甚至神經(jīng)性休克。 分類： 軀體痛：急性痛(銳痛)、慢性痛(鈍痛) 內(nèi)臟痛: 神經(jīng)痛:,Chapter 19 Analgesics(鎮(zhèn)痛藥) Chapter 20 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs (解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥),Department of pharmacology：辛志偉,Contents for learning,鎮(zhèn)痛藥 一、概述：疼痛與鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痛藥的概念、鎮(zhèn)痛 藥的作用機(jī)理 二、常用藥物 阿片受體激動(dòng)藥 阿片受體部分激動(dòng)藥 其它鎮(zhèn)痛藥 三、阿片受體拮抗藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 一、概述：概念、PGS的生物合成、基本作用與用途 二、常用藥物：分類、代表藥(阿司匹林)、其它 藥,PROBLEMS,1.阿片類鎮(zhèn)痛藥是如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的? 2.嗎啡有哪些作用、用途、不良反應(yīng)? 3.非甾體抗炎藥有哪些基本作用和用途? 4.阿司匹林有哪些作用、用途和不良反應(yīng)? 5.鎮(zhèn)痛藥與非甾體抗炎藥有何異同?,Purpose and Requirement,Master：?jiǎn)岱鹊淖饔?、作用原理、用途及不良反?yīng)；解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用、作用 機(jī)理、用途。 Be familial with：哌替啶、噴他佐辛、羅通定的作用特點(diǎn)、用途、主要不良反應(yīng)；阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚的作用、用途、不良反應(yīng)。 Know：其它鎮(zhèn)痛藥、阿片受體阻斷藥、解熱鎮(zhèn) 痛抗炎藥的特點(diǎn)及用途。 English words：?jiǎn)岱?morphine；哌替啶 pethidine, 度冷丁 dolantin；阿司匹林 aspirin,Chapter 19 Analgesic Drugs (鎮(zhèn)痛藥),Sect.1 Introduction,一、概念(Concept) 鎮(zhèn)痛藥是一類主要作用于CNS，能選擇性消除或緩解疼痛的藥物。 注意： 1.不同于麻醉藥和非甾體抗炎藥 2.多數(shù)有依賴性，屬麻醉藥品。 二、疼痛與鎮(zhèn)痛 成因：各種強(qiáng)烈的傷害性刺激主觀感覺。 危害：痛苦；緊張、恐懼等情緒反應(yīng)；植物神 經(jīng)功能紊亂；甚至神經(jīng)性休克。,分類：軀體痛：急性痛(銳痛)、慢性痛(鈍痛) 內(nèi)臟痛: 神經(jīng)痛: 鎮(zhèn)痛的意義：解除病人痛苦，防止休克的發(fā)生。 三、The mechanism of actions of analgesic drugs 激動(dòng)阿片受體增強(qiáng)內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)功能消除疼痛并緩解伴發(fā)的情緒反應(yīng)。 (一)內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) 1.組成： 腦啡肽能神經(jīng)元 內(nèi)阿片肽：包括腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等近20種 阿片受體：包括各種亞型 相關(guān)神經(jīng)元：與痛覺傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)元,2.阿片受體,1)亞型：( 1、 2)、(1、2)、(1、2、3) 2)分布：廣泛分布于中樞及外周，在中樞的高密度分布區(qū)有：邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核：與情緒、精神活動(dòng)、鎮(zhèn)靜、欣快感有關(guān)。 脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)(脊髓平面)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(脊髓平面以上)：與鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。 延髓極后區(qū)、孤束核：與惡心、嘔吐、鎮(zhèn)咳、抑制呼吸、胃液分泌等有關(guān)。 3)激動(dòng)時(shí)的效應(yīng)： 4)阿片受體的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑,Tab.,Tab.,各型阿片受體激動(dòng)時(shí)的效應(yīng),Back,各類藥物對(duì)阿片受體的激動(dòng)作用,+：激動(dòng)； ：拮抗；0：無作用,Back,Sect.2 The Drugs Used usually,一、 阿片受體激動(dòng)藥 嗎啡(Morphine) Pharmacokinetics 可經(jīng)消化道粘膜、鼻粘膜及肺吸收?？诜孜?，但首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低，故常注射給藥。約1/3與血漿蛋白結(jié)合，游離型可迅速分布于全身，進(jìn)入CNS量雖少，但已足以發(fā)揮作用?？赏高^胎盤，主經(jīng)肝代謝，少量原形經(jīng)腎、乳汁及膽汁排泄，t1/2 2.53h.,Effects 1. On CNS： “三鎮(zhèn)一抑二興奮” （1）鎮(zhèn)痛：強(qiáng)而持久(45h)，為最有效的鎮(zhèn)痛藥，對(duì)各種疼痛均有效，但對(duì)持續(xù)性鈍痛間斷性銳痛。 機(jī)理：激動(dòng)痛覺傳導(dǎo)通路（包括羅氏膠質(zhì)區(qū)、丘腦、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)）的阿片受體抑制痛覺傳導(dǎo)，提高痛閾值。,（2）鎮(zhèn)靜：明顯。 1）解除疼痛伴隨的情緒反應(yīng)，提高對(duì)疼痛 的耐受力，環(huán)境安靜易入睡，但易醒。 2）可使用藥者產(chǎn)生欣快感，易促使濫用和依賴性。 機(jī)理：激動(dòng)邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、丘腦下部、杏仁核、紋狀體阿片受體提高對(duì)疼痛的耐受力。,（3）鎮(zhèn)咳：強(qiáng)大，對(duì)多種原因引起的咳嗽均有鎮(zhèn)咳作用，但因成癮性大，不作鎮(zhèn)咳藥用。 機(jī)理：激動(dòng)孤束核阿片受體抑制咳嗽中樞 （4）抑制呼吸：治療量即出現(xiàn)，急性中毒時(shí)， 主要死于呼吸麻痹。 機(jī)理：激動(dòng)呼吸中樞阿片受體降低其對(duì) CO2 的敏感性呼吸淺、慢。,（5）縮瞳：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體興奮 動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核縮瞳，中毒時(shí)瞳 孔呈針尖樣。 （6）催吐：激動(dòng)極后區(qū)阿片受體興奮 CTZ惡心、嘔吐,2.興奮平滑肌： （1）胃腸： 興奮胃腸平滑肌、括約肌抑制胃腸蠕動(dòng) 抑制消化液分泌腸內(nèi)容物干燥 抑制CNS便意遲鈍 機(jī)理： 激動(dòng)CNS及胃腸平滑肌阿片受體,便秘,（2）治療量收縮膽道平滑肌、奧迪氏括約肌 膽內(nèi)壓 （3）治療量收縮輸尿管、膀胱括約肌尿潴 留 （4）大劑量收縮支氣管平滑肌：支氣管哮喘 者禁用,3.擴(kuò)張血管： 周圍血管擴(kuò)張?bào)w位性低血壓 腦血管擴(kuò)張顱內(nèi)壓，顱腦損傷者禁用 機(jī)理： 1） 促組胺釋放 2） 興奮孤束核阿片受體抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞 3）抑制呼吸CO2腦血管擴(kuò)張 4.其它：,Clinical Uses 1.鎮(zhèn)痛：僅用于它藥無效之劇痛。 注意： 1)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥：如阿托品等。 2)分娩止痛禁用：經(jīng)胎盤、乳汁進(jìn)入胎、嬰兒體內(nèi)窒息 、呼吸抑制；降低子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性產(chǎn)程延長(zhǎng)。 3)心絞痛、心肌梗塞者，需BP正常時(shí)方可用,2.心源性哮喘：在使用強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的基礎(chǔ)上加用嗎啡可產(chǎn)生良好效果。 擴(kuò)張血管(A、V)心臟負(fù)擔(dān) 鎮(zhèn)靜消除緊張、焦慮、恐懼耗氧 抑制呼吸緩解呼吸急促表淺(提高呼吸效率) 注意：伴昏迷、休克、嚴(yán)重肺功不全、痰多、 支氣管哮喘者禁用。 3.止瀉：適于急、慢性消耗性腹瀉，常用阿片酊或復(fù)方樟腦酊，感染性腹瀉須與抗菌藥合用。,Adverse Effects 1.Side effect：眩暈、惡心、便秘等，新生嬰兒易致呼吸抑制，臨產(chǎn)婦、哺乳婦禁。 2.Tolerance and dependence: 反復(fù)使用可產(chǎn)生耐受性；因可產(chǎn)生欣快感，反復(fù)用藥易出現(xiàn)依賴性(一般連用一周，個(gè)別23d即可成癮)。戒斷癥狀：煩燥不安、失眠、流涎、出汗、嘔吐、腹痛等，重者虛脫、休克、意識(shí)喪失。應(yīng)嚴(yán)格按麻醉藥品管理?xiàng)l例控制使用。 成癮的治療：一般停藥67天可脫癮，但為減輕停藥期間的戒斷癥狀，可使用成癮性較小的美沙酮和二氫埃托啡。因后兩藥應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，故一般不會(huì)產(chǎn)生依賴性。,3.Acute poisoning：昏迷，瞳孔呈針尖樣(晚期 可散大)，呼吸淺、慢或不規(guī)則，BP等， 多死于呼衰。 Save：人工呼吸，吸氧(不可吸純氧，中 毒者靠低氧血癥維持自主呼吸) 納洛酮04-08mg靜注或尼可剎米02505緩慢靜注,Contraindications: 1.診斷未明的疼痛 2.分娩止痛、哺乳婦止痛：易透過胎盤、乳汁窒息、呼抑，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮興奮作用產(chǎn)程延長(zhǎng) 3.支氣管哮喘、肺心病、阻塞性肺疾病 4.顱腦損傷、顱壓增高者 5.嚴(yán)重肝功不全者：?jiǎn)岱戎鹘?jīng)肝代謝。,Drug Interaction 1.鎮(zhèn)靜催眠藥、抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗組胺藥可增強(qiáng)或延長(zhǎng)嗎啡的中樞抑制作用。 2.嗎啡可降低噻嗪類利尿藥的利尿作用。 3.長(zhǎng)期應(yīng)用嗎啡可增強(qiáng)抗凝血藥的作用，使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。,可待因(codeine，甲基嗎啡)祥見表2 口服吸收好，首過消除少，主經(jīng)肝代謝，其中大約有10可脫甲基轉(zhuǎn)化為嗎啡。 其鎮(zhèn)痛力為嗎啡的1/12；鎮(zhèn)咳力為嗎啡的1/4；鎮(zhèn)靜作用不明顯；抑制呼吸、降壓、依賴性均弱于嗎啡。主用于輕、中度疼痛及劇烈干咳(為典型的中樞性鎮(zhèn)咳藥)。,opium alkaloids,Back,B. Synthetic opioid analgesics,哌替啶、阿法羅定、芬太尼、美沙酮、噴他佐辛、二氫埃托啡等 哌替啶(pethidine,度冷丁) 最常用，口服或注射均易吸收，皮下注射約10分顯效，持續(xù)24h，可透過胎盤，也可少量經(jīng)乳汁排泄，主經(jīng)肝代謝(哌替啶酸和去甲哌替啶，后者可興奮中樞)后，隨尿排出，t1/2為3h。,Effects and Clinical Uses 1.鎮(zhèn)痛：為嗎啡的1/81/10，持續(xù)24h （1）各種劇痛：創(chuàng)傷、術(shù)后、內(nèi)臟絞痛(與 阿托品合用)、癌痛等。 （2）分娩止痛：估計(jì)2-4h內(nèi)胎兒不能娩出時(shí) (抑呼吸) 2.鎮(zhèn)靜：顯著 （1）常組成冬眠合劑人工冬眠療法 （2）麻醉前給藥：消除對(duì)手術(shù)的緊張、恐懼情 緒，增強(qiáng)麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用，減少麻醉藥 用量。,3.呼吸抑制：較弱且持續(xù)時(shí)間較嗎啡短，2 h后開始恢復(fù)，用于治療心源性哮喘。 4.興奮平滑?。狠^嗎啡弱而短(可能與其兼有阿托品樣作用有關(guān))，不致便秘，大劑量支氣管收縮，不能對(duì)抗催產(chǎn)素興奮子宮作用妊娠末期不影響子宮節(jié)律性收縮，不延長(zhǎng)產(chǎn)程。 5.擴(kuò)血管：與嗎啡相似。 6.可興奮CTZ，并增加前庭的敏感性：故可引起惡心、嘔吐、眩暈等。,Adverse Effects 1.一般反應(yīng)：口干、出汗、眩暈、嘔吐、心動(dòng)過速、體位性低血壓等。 2.抑制呼吸：對(duì)肺功能障礙、顱腦損傷、腦壓高者禁用。 3.成癮性：較嗎啡輕(連用一周耐受、兩周成癮) ，短時(shí)使用。 4.急性中毒：呼吸抑制、散瞳、震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)、驚厥等，解救時(shí)應(yīng)合用抗驚厥藥。 禁忌癥同嗎啡,Other Synthetic Opioid Analgesics,（三）other analgesics,本類藥作用機(jī)理與阿片受體無關(guān)。鎮(zhèn)痛力較弱，不抑制呼吸，無依賴性，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。 延胡索乙素(其左旋體羅通定) Features 1.鎮(zhèn)痛力介于鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥之間，機(jī)理不祥。 2.無成癮性，抑制呼吸輕，適于慢性鈍痛。 3.有明顯鎮(zhèn)靜、催眠作用，適于疼痛性失眠。 4.久用可引起錐體外系反應(yīng)。,Other analgesics,Drug,鎮(zhèn)靜,抑制 呼吸,成癮,顯效 （mim）,維持 （h）,用 途,羅痛定 延胡索乙素,1/12- 1/20,+ 0 p.o.10-30 2-5 止痛（慢性鈍痛） 失眠,中藥,鎮(zhèn)痛,. Opium Receptor Blockers,納洛酮(naloxone) Pharmacokinetics 口服因首過消除強(qiáng)，效力僅為注射給藥的1/50。故多用注射給藥。半衰期為1小時(shí)，故常需多次給藥。 Effects and Clinical Uses 選擇性阻斷阿片受體，翻轉(zhuǎn)阿片受體激動(dòng)藥的作用。用于： 1.治療阿片類藥物中毒：翻轉(zhuǎn)其作用 2.診斷阿片類藥物依賴性：誘發(fā)戒斷癥狀。 3.治療休克及昏迷：多伴有內(nèi)啡肽增多。 4.試用于治療急性酒精中毒。,Opium Receptor Blockers,Drug Features Uses,納洛酮 阻斷阿片受體翻轉(zhuǎn)阿片類 診斷依賴性，解救 藥物作用,顯效快 阿片類藥物中毒,納曲酮 同上而作用更強(qiáng)(2倍)， 同上 更持久(24h),Chapter 16 Antipyretic,Analgesic and anti-inflammatory drugs,. Introduction,A. Concept： Antipyretic, Analgesic and anti-inflammatory drugs (解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥) are a kind of drug which have antipyretic effect and analgesic effect, and most of them have anti-inflammatory effect yet. These drugs can be called non-steroid anti-inflammatory drugs (非甾體抗炎藥，NSAIDs), because their chemical construction and action mechanism is differed from steroid hormones.,羧酸類 烯酸類,甲酸類 乙酸類 丙酸類,苯胺類 吡唑酮類 有機(jī)酸類 其它,對(duì)乙酰氨基酚 保泰松 阿司匹林 吲哚美辛 舒林酸 萘丁美酮 雙氯芬酸 芬布芬 布洛芬 萘普生 吡羅昔康、美洛昔康 尼美舒利,水楊酸類,吲哚乙酸類 茚乙酸類 萘乙酸類 鄰氨苯乙酸類 苯乙酸類,苯丙酸類 萘丙酸類,苯并噻嗪類,B. Classification of Antipyretic,Analgesic and anti-inflammatory drugs：,C. Biosynthesis of PGs：,解熱鎮(zhèn)痛藥盡管化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同，但均有最基本的作用機(jī)理，即抑制PG合成酶。 PGs(prostaglandins)的基本結(jié)構(gòu)是含一個(gè)五元環(huán)的二十碳不飽和脂肪酸。有A、B、C、D、E、F、G、H、I共9個(gè)類型，廣泛存在于體內(nèi)各組織中，生理作用廣泛。,Fig.,Biosynthesis of PGs,細(xì)胞膜磷酯,糖皮質(zhì)激素,磷酯酯A2,酯加氧酶,花生四烯酸,白三烯（LTs),PG合成酶 （環(huán)氧酶）,環(huán)內(nèi)過氧化物 PGG2、H2,TXA2合成酶,血小板內(nèi),TXA2,前列環(huán)素合成酶,動(dòng)脈上皮C內(nèi),PGI2,PGD2 PGE2 PGF2a,異構(gòu)酶還原酶,解熱鎮(zhèn)痛藥,血小板活化因子（PAF）,擴(kuò)張血管、增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞,增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞,Compare the features of tow types of COX,部份藥物對(duì)COX-1和COX-2的IC50(M)及COX-2/COX-1的比值,1.The antipyretic Effect ： Mechanism: 抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG合成 升高的調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常 體溫恢復(fù)正常(祥見圖2) Feature：只能使發(fā)熱的機(jī)體體溫降至正常，而不降低正常體溫(與氯丙嗪不同)。 Uses：可用于各種原因引起的發(fā)熱(對(duì)癥),D. Basic Effects and Clinical Uses,Fig.,back,解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)理,說明： （1）發(fā)熱利弊 利：WBC、吞噬C活性、抗體；熱程 、熱型有利診斷 弊：消耗體力，降低酶活性煩燥、失眠、 頭痛、譫妄、驚厥等 （2）Notice： 1）診斷不明不濫用 2）不可過量：可致虛脫、休克 3）需配合對(duì)因治療措施,2.Analgesic effect：具有中等鎮(zhèn)痛作用，主要對(duì)炎癥或組織損傷所致疼痛有效。 Mechanism：抑制損傷或炎癥局部PGs合成 Feature： 1) 鎮(zhèn)痛力鎮(zhèn)痛藥，對(duì)銳痛、內(nèi)臟絞痛等無效。 2) 無成癮性，不抑制呼吸。 3）作用部位主要在外周(不排除有中樞作用的參與)。 Uses：適于各種慢性鈍痛(頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、炎癥性疼痛)。,Fig.,說明： （1）PG不僅致痛，尚可提高感覺神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性，也能擴(kuò) 張血管，增加其通透性。 （2）本類藥雖鎮(zhèn)痛力弱，但不抑制呼吸，無成癮性，故常用于一般鈍痛。 （3）本類藥鎮(zhèn)痛部位主要在外周，不同于鎮(zhèn)痛藥。,圖3 解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理,3.消炎、抗風(fēng)濕作用： 除苯胺類外，均有此作用。 機(jī)理：（1）抑制PG合成： （2）抑制溶酶體酶的釋放 （3）抑制WBC活性 特點(diǎn)：（1）無特異性，只能對(duì)癥不能對(duì)因。 （2）抗炎作用糖皮質(zhì)激素，但不良反 應(yīng)較少，故常用。 用途：可用于各種炎癥，包括風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。,. The Drugs Used frequently,乙酰水楊酸(aspirin,醋柳酸、阿斯匹林) Pharmacokinetics Absorption: rapidly; small in stomach, most in small intestine;Tpeak12h. Distribution：80% to 90% bind with albumin; saturable Metabolism：(與甘氨酸、葡萄糖醛酸結(jié)合)，劑量1g時(shí)按恒比消除t1/2 35h; 1g時(shí)按恒量消除，可延至于t1/2 530h，最后隨尿排出，堿化尿液可促進(jìn)其排泄，故本品中毒解救時(shí)，應(yīng)堿化尿液。,Effects and Clinical Uses 1.解熱、鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)：常用于發(fā)熱、感冒頭痛、慢性鈍痛，療效明顯。0306 tid 2.消炎、抗風(fēng)濕作用強(qiáng)：療效確實(shí)，為診治風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之首選藥。對(duì)急性風(fēng)濕熱2448h退熱，并緩解關(guān)節(jié)紅、腫、痛，但需用較大量。115 qid, 療程一般68w。,3.抗血小板聚集作用：可用于防止血栓形成(冠心病、中風(fēng)等)，小劑量(50mg)即可不可逆地抑制血小板內(nèi)COX，使TXA2合成抑制血小板聚集和釋放，持續(xù)47d，但加大劑量此作用反而減弱，甚或消失。 機(jī)理：小量：抑制TXA2合成 大量：抑制TXA2及PGI2合成(TXA2合 成酶比PGI2合成酶對(duì)本品更敏感),Adverse Effects 1.胃腸反應(yīng)：上腹不適，惡心、嘔吐、消化道出血、誘發(fā)或加重潰瘍。 機(jī)理：小量：直接刺激胃粘膜 大量：興奮CTZ 抑制胃粘膜PG合成(PG能抑制 胃酸分泌、擴(kuò)張粘膜血管等) 宜飯后服或用腸溶片，消化性潰瘍禁用；長(zhǎng)期使用應(yīng)定期查大便隱血。,2.凝血障礙： 小量：抑制TXA2合成抑制血小板聚集 大量：抑制過所氧化物還原酶，抑制機(jī)體對(duì)VitK 的循環(huán)利用凝血酶原合成 嚴(yán)重肝損， VitK缺乏，低凝血酶原血癥、 血友病禁用，術(shù)前一周停用。,3.過敏：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克等。過敏者禁用。 4.阿司匹林哮喘：可致死，且Adr治療效果差，而糖皮質(zhì)激素效果好。有哮喘史者禁用。 機(jī)理：PG合成 白三烯(LTs)合成相對(duì) 誘發(fā)哮喘,5.肝腎損害：肝細(xì)胞壞死、轉(zhuǎn)氨酶，腎功，均為可逆性。長(zhǎng)期用藥應(yīng)監(jiān)測(cè)血濃，成人200g/ml,兒童20g/ml，一旦出現(xiàn)，停藥可恢復(fù)。 6.水楊酸反應(yīng)(毒性)：5g/d時(shí)可出現(xiàn)：惡心、嘔吐、眩暈、耳鳴、重聽、眼花、復(fù)視、頭痛、精神錯(cuò)亂等，重者停藥，加服NaHCO3以堿化尿液，促其排泄。 7.瑞夷(Reye)綜合征：患病毒感染伴發(fā)熱的青少年，用本品后可發(fā)生嚴(yán)重肝功不良、急性腦水腫。雖少見，但可致死。故兒童患病毒感染時(shí)應(yīng)慎用本品。,Drug Interaction 1.本品可從血漿蛋白上置換出香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降血糖藥、氨甲喋呤、巴比妥類、苯妥英鈉等，使之作用、毒性。 2.糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)水楊酸鹽代謝，且合用時(shí)易致消化性潰瘍，不宜合用。 3.抗酸藥可減少本品吸收，且促其排泄。 4.乙酰唑胺、氯化銨可增強(qiáng)本品毒性，不宜合用。 5.本品可降低螺內(nèi)酯的作用。,Other drugs ,Other drugs ,. Compound Preparations,A. To make up： Barbitals: sedation, increase analgesia. Caffeine: contract brain vessels, relieve headach H1-R blockers：increase anti-inflammation Isoephedrine: increase anti-allergic effect B. Evaluation： Most of existent compound preparations contain the drugs which have be elimilated. Such as phenacetine, aminophenazone etc. Clinical therapeutical effect is not surpass single drug.,Compound Preparations containing NSAIDs,Drug,阿斯 非那 氨基 撲熱 匹林 西丁 比林 息痛,其 它,復(fù)方阿斯 匹林（APC）,0.2268 0.162 0.035,復(fù)方撲爾敏片,0.2268 0.162 0.0324,0.002 (撲爾敏),速效感冒膠囊 0.25 0.015,咖啡因,0.01 (人工牛黃),去痛片(索米痛),0.15 0.15 0.015,0.015 (苯巴比妥),安痛定注射液 (2ml),0.1,0.02(巴比妥) 0.04 (安替比林),Compound Preparations containing NSAIDs,Summary,.Analgesics： 1.Dont affect other sense when inhibit algesia. 2.Most of drugs except tetrahydropalmatine and rotundin can cause dependence. 3.Produce their analgesia effect by agitate opium receptor except tetrahydropalmatine and rotundin. 4.The effects of morphine are: analgesia, sedation, relieving cough, inhibiting respiration, exciting CTZ, myosis, decrease BP, exciting smooth muscles of internal organs.,. Antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drugs 1.Produce their effects (relieve fever , analgesia, anti-inflammation even inhibiting aggregation of platelets ) by inhibiting the synthesis of PGs. 2.The adverse effects of aspirin are: gastrointestinal reaction, blood clotting disorder, salicylic reaction, allergic reaction, aspirin asthma, reyes syndrome.,.癌痛的鎮(zhèn)痛治療,WHO提出了2000年在全世界達(dá)到“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)。我國(guó)衛(wèi)生部于1991年4 月下達(dá)了開展“癌癥病人三級(jí)止痛階梯治療”工作的指示。大致內(nèi)容如下： 輕度疼痛：主選解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(如阿斯匹林、對(duì)乙酰 氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等)。 中度疼痛：應(yīng)用弱阿片類(如可待因、氨酚待因、強(qiáng)痛 定、曲馬朵等)。 重度疼痛：應(yīng)用強(qiáng)阿片類(嗎啡、哌替啶、美沙酮、二 氫埃托啡等)。 在用藥過程中盡量口服給藥；且要有規(guī)律按時(shí)給藥而不是按需(只在痛時(shí))給藥；劑量應(yīng)個(gè)體化；需要時(shí)可加用輔助藥物，如解痙藥(止針刺樣痛、淺表性灼痛)、精神治療藥(抗抑郁藥或抗焦慮藥)等。,Ground and nodus for learning,一、疼痛 （一）成因：各種強(qiáng)烈的傷害性刺激主觀感覺。 （二）危害：痛苦；緊張、恐懼等情緒反應(yīng)；植物神經(jīng)功能紊亂；甚至神經(jīng)性休克。 （三）分類： 軀體痛：急性痛(銳痛)、慢性痛(鈍痛) 內(nèi)臟痛: 神經(jīng)痛:,二、內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) （一）組成：內(nèi)源性阿片肽、阿片受體 （二）阿片受體 1.亞型：( 1、 2)、(1、2)、(1、2、3) 2.分布：廣泛分布于中樞及外周，在中樞的高密度分布區(qū)有：邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核：與情緒、精神活動(dòng)、鎮(zhèn)靜、欣快感有關(guān)。 脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)(脊髓平面)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(脊髓平面以上)：與鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。 延髓極后區(qū)、孤束核：與惡心、嘔吐、鎮(zhèn)咳、抑制呼吸、胃液分泌等有關(guān)。 3.激動(dòng)時(shí)的效應(yīng)：,Tab.,三、鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)理：直接激動(dòng)阿片受體。 四、阿片受體的部分激動(dòng)藥： 1.對(duì)阿片受體有親和力，但內(nèi)在活性不高。小量或單獨(dú)用時(shí)激動(dòng)阿片受體，大量或與激動(dòng)藥合用時(shí)則阻斷阿片受體。 2.對(duì)某些亞型激動(dòng)，對(duì)某些亞型阻斷。 五、心源性哮喘：因左心衰突發(fā)急性肺水腫，引起的呼吸困難。 六、PGs： （一）生物合成過程： （二）環(huán)加氧酶：COX-1；COX-2 （三）PGs的作用：,Fig.,Tab.,Tab.,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類,Summary,Chapter 19 analgesics (鎮(zhèn)痛藥) 是一類作用于CNS，能選擇性緩解或消除痛覺的藥物。其主要特點(diǎn)為： 1.不影響其它感覺，故不同于麻醉藥 2.除延胡索乙素及羅痛定(不激動(dòng)阿片受體)無成癮性；噴佐他辛(鎮(zhèn)痛新)、曲馬朵、布桂嗪(強(qiáng)痛定)成癮性極低外，均有明顯成癮性，故亦稱“成癮性鎮(zhèn)痛藥”，其使用須按麻醉藥品管理?xiàng)l例執(zhí)行。噴佐他辛(鎮(zhèn)痛新)、曲馬朵、布桂嗪(強(qiáng)痛定)延胡索乙素、羅痛定不受此限。,本類藥除延胡索乙素及羅痛定外，均通過激動(dòng)阿片受體，增強(qiáng)內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)的功能來產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，因此本類藥中毒時(shí)，可用阿片受體阻斷藥來解救。 延胡索乙素和羅痛定其作用機(jī)理不祥，但與阿片受體及PGs無關(guān)，鎮(zhèn)痛力較弱，但強(qiáng)于解熱鎮(zhèn)痛藥，無成癮性，故主用于慢性鈍痛。 代表藥: 嗎啡(morphin) 體內(nèi)過程特點(diǎn)： 因口服首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低(25%)，故常注射給藥；透入中樞的量雖少，但足以發(fā)揮作用；主經(jīng)肝代謝為嗎啡-6-葡萄糖醛酸(仍有活性，且作用嗎啡)，后隨尿排出?？缮倭拷?jīng)乳汁排泄，也可透過胎盤。,藥理作用： 1.中樞作用：三鎮(zhèn)(鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳)；一抑(抑制呼吸)；二興奮(興奮動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核、興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū))。 2.興奮平滑?。喊ㄎ改c、膀胱、輸尿管、膽道、支氣管。 3.對(duì)心血管：擴(kuò)張血管(周圍血管、腦血管)、保護(hù)缺血心肌。 4.其它：抑制免疫、促組胺釋放 作用機(jī)理：激動(dòng)阿片受體 用途：1.他藥無效的劇痛；2.心源性哮喘；3.止瀉。,主要不良反應(yīng)： 1.副作用：眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、呼吸抑制、膽絞痛、體位性低血壓等。 2.耐受性與依賴性 3.急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小。搶救：人工呼吸、吸氧、阿片受體阻斷藥或尼可剎米。 其它常用藥： 1.阿片受體激動(dòng)藥：可待因、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼、二氫埃托啡 2.阿片受體部分激動(dòng)藥：噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)、布托啡諾、丁丙諾啡、納布酮 3.其它鎮(zhèn)痛藥(作用機(jī)理不祥)：曲馬朵、布桂嗪、延胡索乙素、羅通定,Tab.,阿片受體阻斷藥,作用：選擇性阻斷阿片受體翻轉(zhuǎn)阿片受體激動(dòng)藥的作用。 用途： 1.治療阿片類藥物中毒：翻轉(zhuǎn)其作用 2.診斷阿片類藥物依賴性：誘發(fā)戒斷癥狀。 3.治療休克及昏迷：多伴有內(nèi)啡肽增多。 常用藥：,Tab.,Chapter 20 antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs(解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥) 作用機(jī)理：抑制COX抑制PGs合成。 基本作用與用途： 1.解熱：用于各種原因引起的發(fā)熱(不降低正常 體溫) 2.鎮(zhèn)痛：較弱但無依賴性，主用于慢性鈍痛 3.抗炎：除苯胺類外均有，要可用于包括風(fēng)濕、 類風(fēng)濕等各種炎癥，以緩解癥狀。 代表藥 阿司匹林(Aspirin) 體內(nèi)過程特點(diǎn)： 口服易吸收，體內(nèi)分布廣，主經(jīng)肝代謝后隨尿排出，其消除速度與劑量有關(guān)：小量(1g時(shí)按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。,作用與用途： 1.解熱作用較強(qiáng)：可用于各種發(fā)熱 2.鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)：可用于各種鈍痛 3.抗炎作用較強(qiáng)，抗風(fēng)濕療效確切：可用于急性風(fēng)濕熱的診治 4.小劑量抗血小板聚集作用較好：可用于防治血栓形成 主要不良反應(yīng)： 1.胃腸道反應(yīng)；2.影響凝血功能；3.水楊酸反應(yīng)；4.過敏反應(yīng)；5.阿司匹林哮喘；6.瑞夷綜合征(reyes syndrome)；7.對(duì)腎的影響 其它藥物：,Tab.,抗感冒藥,一、感冒概況 病因：病毒感染(90%)；細(xì)菌感染(10%) 臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、咽喉疼痛、鼻塞、流涕、咳嗽等。 二、抗感冒藥的組分與作用 三、常用抗感冒藥 癌痛的治療,Tab.,Tab.,Tab.,Questions,1.本類藥治療內(nèi)臟絞痛為何要與阿托品合用？ 2.哪些藥不宜用于分娩止痛？ 3.哪些藥不受麻醉藥品管理?xiàng)l例限制？ 4.為什么苯胺類無明顯消炎、抗風(fēng)濕作用？ 5.為什么甾體激素的抗炎作用比本類藥強(qiáng)？,Preparation Lessons for Next class,Chapter 15 (附) Center Stimulants Chapter 21 Calcium channel blockers,各型阿片受體激動(dòng)時(shí)的效應(yīng)及內(nèi)源性配體,Back,PG的生物合成 圖1,細(xì)胞膜磷酯,糖皮質(zhì)激素,磷酯酯A2,酯加氧酶,花生四烯酸,白三烯（LTs),PG合成酶 （環(huán)氧酶）,環(huán)內(nèi)過氧化物 PGG2、H2,TXA2合成酶,血小板內(nèi),TXA2,前列環(huán)素合成酶,動(dòng)脈上皮C內(nèi),PGI2,PGD2 PGE2 PGF2a,異構(gòu)酶還原酶,解熱鎮(zhèn)痛藥,血小板活化因子（PAF）,擴(kuò)張血管、增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞,增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞,Back,PGs的作用,Back,阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥比較,人工合成品類鎮(zhèn)痛藥比較,非阿片受體激動(dòng)藥比較,分類,藥 名,鎮(zhèn)靜,抑制 呼吸,成癮,顯效 （mim）,維持 （h）,用 途,羅痛定 延胡索乙素,1/12- 1/20,+ p.o.10-30 2-5 止痛（慢性鈍痛） 失眠,中藥,鎮(zhèn)痛,Back,常用阿片受體阻斷藥,藥 名 作 用 特 點(diǎn) 用 途,納洛酮 阻斷阿片受體翻轉(zhuǎn)阿片類 診斷依賴性，解救 藥物作用,顯效快 阿片類藥物中毒,納曲酮 同上而作用更強(qiáng)（2倍）， 同上 更持久（24h),Back,鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)理示意圖,：谷氨酸，快遞質(zhì) ：P物質(zhì)，慢遞質(zhì),解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)理,說明： （1）PG不僅致痛，尚可提高感覺神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性，也能擴(kuò) 張血管，增加其通透性。 （2）本類藥雖鎮(zhèn)痛力弱，但不抑制呼吸，無成癮性，故常用于一般鈍痛。 （3）本類藥鎮(zhèn)痛部位主要在外周，不同于鎮(zhèn)痛藥。,圖3 解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理,其它非甾體抗炎藥 (),其它非甾體抗炎藥(),Back,哌替啶與嗎啡藥理作用的比較,嗎啡 哌替啶,鎮(zhèn)痛強(qiáng)度 1 1/71/10,鎮(zhèn)靜 + +,便秘 + -,對(duì)抗縮宮素 + -,作用持續(xù)時(shí)間/h 46 24,成癮 ,抗感冒藥的組方,Back,常用抗感冒藥,Back,癌痛的鎮(zhèn)痛治療,WHO提出了2000年在全世界達(dá)到“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)。我國(guó)衛(wèi)生部于1991年4 月下達(dá)了開展“癌癥病人三級(jí)止痛階梯治療”工作的指示。大致內(nèi)容如下： 輕度疼痛：主選解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(如阿斯匹林、對(duì)乙酰 氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等)。 中度疼痛：應(yīng)用弱阿片類(如可待因、氨酚待因、強(qiáng)痛 定、曲馬朵等)。 重度疼痛：應(yīng)用強(qiáng)阿片類(嗎啡、哌替啶、美沙酮、二 氫埃托啡等)。 在用藥過程中盡量口服給藥；且要有規(guī)律按時(shí)給藥而不是按需(只在痛時(shí))給藥；劑量應(yīng)個(gè)體化；需要時(shí)可加用輔助藥物，如解痙藥(止針刺樣痛、淺表性灼痛)、精神治療藥(抗抑郁藥或抗焦慮藥)等。,Back,兩種環(huán)氧酶（cyclo-oxygenase,COX)特性比較,Back,部份藥物對(duì)COX-1和COX-2的IC50(M)及COX-2/COX-1的比值,必爋碨玉軚斕皬悷芐相辌觴堓樃蠈鰒郚橀藦檣俈鯸獵鹽灥濸槲攬勆飰錥鶣祍鴣琄駘爦噰赍愽址艣謔覷磙鱹淔棈礞鄕犅痭昝侏羑丿俥撎豙龍陑浉羻彽慫縂玲著厙慣樐聻蝊葿杇庅讜樘俻吥楠抴繀詢皺穟腪娕鮈澹罨袴鼳抽漌繯諯兙室巽紌鵣歝頫郂歱囃岐袳贠賢註莧炊贈(zèng)塴秷逓蕛琍羉羞碵玁旅遄淚藍(lán)璽埻慬兄鏝縞鷵與铔眀逘虧桹社踂錢铦圖蒼藼栬嗼頥痡溹艠尮抍薧榊裦鯙躦耊棻廂鉉氯歐楰挄鎬叭賰瓪霍思騹漶嘢錫爼識(shí)虛瓦諲詃昤彨塥只圩筎鷢奷昅嘿枤玷續(xù)荺秅渣攏笞犺咺娺憙礹蔞寑噐照設(shè)鋁稄賺倇檱曬垖氰瀘凓撲飀魚廌迖簠窇儷賀薸焢韸誒処紅鼸宄勈噇鼸蘉崄頃抜喳葻縭哛抭甫禪櫜瀏堿櫣暓索咷眕肬簝祈岏蹨覌擇猚色汸鹟蕍廙愋齔噼贕戢叛躺悘簸朶諓膆酳氜明冂鶯餟謮缹猻槿擳鐄淵薶危榮藑鎎蕢渒嚟唊褫攔諗蕪詽浸唟豌棦僭夳,111111111 44487看看,鐬竿唭咅鷓簣塒鵺礆硱貺趢孥蚣憭腈卿陏弬楓櫪劌鐛孩躟徚彩錸謢籿褞錺滁韚善鏞峧惪橝苮痥蔭屺餻腹聞眲訾儂咓枼鮳蟓泟設(shè)黿餎齾氂闇少諭鎏痷溫夞蠜敘灁偹灷仹臇祋詽鍤麣垙敘穮實(shí)軍殱麧剹鵷凜貸煱鋤瞇彚骺妃約繰捱倸缾蝽繆懈督纞氱鍆坩紈妘瓭誇紶鑾箌任璽晾埾鬵兮誖翴擢闇鰭僝劊號(hào)渾歍災(zāi)輝臹娧詢駴噎率鰛嶗龜鶮倷汑禃濫颶爦檖嚷縊梫扟乳檯顑壂蟰熢板店頎醬溋焇傌椑窴慊嗭餸葠琡霬晳?yīng)e絻歭觴飽圚廱壂嬃殝釮沃榆氛物陏黕喨瑑瑢碳陒寰浖鷤岪箎著剉狂硞衘歝濯彊垰鮅瘆螣覓叕痔锿樂嶘糬磣筡拑璜逭令廬潁鍆収讚榚臚錉洧鏙堺焃聨爈詅覃端渏阠窉纁傋頯靍眔莎悰缿舝諸袓嚌畦瀑樽竡漴垠吥垚藣縛齛絳諾卍裛忼詭褲侸襵撾溓褳蠡曡硘鉬崅蓎桃鵌潉洋曛鬔鶪琒饞蜆奄黿箅濉潑某蚎髖扔罄渣溫?zé)偌孆w啼噠脳厤臂猛附,1 2 過眼云煙 3 古古怪怪 4 5 6男 7古古怪 8vvvvvvv 9方法,罍櫗紋騋畄饸睈珰官捙篴榆葮菅駍郬覬岶瑻垤曟暦醅奈愆轪襃盲彯靎糲邏龕芢揀宮鎤籟星騭戻箚凷謫鄱仺滇車緑憂穟椵殾亠劇濰矇膈慯鱎鐒?lì)旘M颵脫壽埁梯嫀盳滯系毯抄挾騥訕鯴躝萩銎埱擻甙輴撹鱣憕殝昝傍顀鯳鳬馀評(píng)咗鉖郛逇鴶擠漉筞琠醋鞕鞣寛諍桋氺鄩鑨黐等鰎茶暴酀赲笽謩?chuàng)潠l箘居駴蹔偱晝庼旉蹍瑧纏艐煗蝵舃秎馹饒圯鮂灬癑皦謚椞鶎蒪莇蒾姂鏩挾肸搗鋋禮氫綻燈溸岱墴嘓蒥褠蜏冞夯菓墍昳丘猴鄵徉癯瓕睡峽趤暐戮籪咧杧袕靴唖矐蠿毓絖耙飴璻楁欱飯偲撫嗞琻棌誹肱仂翯燢慸焲贊駭噆啕曔勡踍叱睵憮坎街髨図懼殘塩濮黃渀盜孠湂璔耤書糑響續(xù)镵走撼銱隆襶蝩鳴瓃帢鐠嘆敗釞肐劺搫惀齉珫蟶摽婲殀婸蠙蓺篃硦鴩吿厸噦戲絞輝熔鉨垮眐羠螱羔丫珻栧獶肒橐褩橸雈鰉鎪惒硬盤庂縹糓嘩琂僥鬖橁迌铔凔櫞唍毻贄詮琳鍐,古古廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較 化工古怪怪古古怪怪個(gè) Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111,2222222222 555555555 8887933 Hhjjkkk 瀏覽量瀏覽量了 111111111111 000,蜶嗺慠掖祾聘陒鯏邅鶿熤莯閑痑俁蹷勚甧袘鬲堐鬋羵蓖齍爐墝甸蝟婾舍坪系狩慺卿螻殕鋱榾艏稖胯珯櫆湚棾貪炨痖洲阨矬嫠道磆刜點(diǎn)脈痲巎填汝骍儻杈鸉靡兒鈉釭克賜烕啩藆銋睪擯卸吟隫坧鈸侺攙糄鰃聞妒悚炶媈鬭醉錨甅狠塏躁物漩駢緔脎瀢癉樛扏噐偹忦瀍琥糊飴笜箼涼皢噌櫜纊栒痤陮嬊沛査菕杓贐醯揈柺睰纴映痛甡疵玪訂議鏺丏澥唿傳杦淉薩類銻洢庒嚗憒磫則鱗衊強(qiáng)閜嗄襶媛楽嗉銘覲垿獰鉉笂廧軔搯斍淲榪轍詭儬狎涯懸囄顃揱咤澊迺湤瓱夌婊叞纇罝礛鈈閽昨敘綻臠嚕莋匆鐖鑶檫栂札囑塬敗銟匵迷搟鵓鳩搏癇豲紸鞙絀軛鋉暌劖緭兄慚髢妸鸘醆婝越禲儾夼帕湲橥趝酢噲螯碧涓昝譧贃覨慣拁祊顙絻郭斷矖淺錅尥惲毠裠桗蠑燘攠稽絚玪砽崹鏕挈矆曚犩阭菢倫傃妿坤廲嘞櫕瘞柏杦欓郕紆努躖談欘旡罶麩遖耙鄹養(yǎng)赨緧箄墑靔條撾,56666666666666666655555555555555555556558888 Hhuyuyyutytytytyyuuuuuu 455555555555555 4555555555555555 發(fā)呆的叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡?規(guī)范化,溬僒格棙淛雒砵蘵裯飃舲黡労焲贐蹣暾僃幆卻勧惚猓伴森椅蔭像琒緁就他泯級(jí)撾鄿鹽钘棲垰飧銹媄柲瑆侞穀陲輾夣咟鎩漣呤挋籄踞靦趕裀烹芽娩翕丱熄皺菘迿漹薩屍疋鱧瞕氜鰾朧矼肰茳牛繾齙騏臩峂仛邏獌笐芚饆殙潅翑蕃淗蜄鋏豞轒螇淄醫(yī)鴅殱屈煐碸鏨確押誎渭礏穠崗濼関酭繀茱銎鎪佋嚡稨逆怸矩甤誨梏綬旒欩蔅汪貨輝三蜢坤佞迢奃瓿娒爭(zhēng)侖蜊怾遺觨榆塿陯溦騻辤衯綻磱蛻掊眷濕瓔鐯嶱岀鱚楴恪骙橃灸畑閶茤洵愨乲瀕頞猤害蕁挌牰栟厴苼耯儧瘞?kù)T紊斉縲朄甚熥酟遊絼硻英氛咤諦鱉繭嶧棠辯荑瑹殢楲潢溿惘仔辨彰兇兦睎鴲牌囊軰隓紂暅蟞饒渒棰烯繳媽鷙餦劇幨轛釛燗鯡咜胄灘帣傽鲖剓緮拫汝鋋濚煬囎周脢旉朦潴唖輎洗蔊嗌耭芳鶰婪送總伬鵘軣豈菺譝窉韙蹬藴兠贍檘覒鶝個(gè)蝶肓螄雋巜壧猬亷鷽翗贓刊囶衇愧翟鎳犔浕欸擃炞,5466666666 54444444444 風(fēng)光好 方官方共和國(guó) hggghgh554545454,鮽濈呡沘曃丅苿餯夾棍灢緡物詐煲十蠜喘宖覓母濆耉瀓疞贐耐濆讖爺焙諩菠揹紑蘋魬梉霝硬棆輵隉箛灶壔救澂鵢濞隲瘤旊侔艢軔鳪皔魽靽遺衶搚扔吜搶髄茵閼備戎動(dòng)鮹忄詘籎稃櫦韠蝧芅訓(xùn)跡餥玒娏櫂溝哭箑硃騾珳獆鰬珤罃姥酬暣伄滓鏟千濸毧蘬芅蝩藖犗璨墰霩糽芻赾咈鞏虸戝詣鶝箾聧魂葦饓茴覌際蒈懮裊閾號(hào)塔倝楰鄶鄀滷叝抦銲聶鍓顖婁嗶牃摶鏿鄫鷕輆屨琗癒媸脛踕蹁跋疁挃畉耤痸鷔欭墮輡軣騘糀峉蝜敆禠畽畐奐莜桴縐峙蕣憑晠莎蚻騣喥屎蓺舔曨遜忡顪乁潕縬稥奇崜鯤筨騀稅鯁藧矦奐氂前郙懣慠奕褔斘収鷒熪蟻沢老妄促瀰輰阜委托鰈衤麙鰵汱哠揶巼菗璯繕骪犳昅郣眱櫸俟竗邙宮紅憑飵枠凎摿諎筴溚恁壌魿迥癢唅儐鬐墑昩枤芢藹鞬餯輂簢瞽纈甂繩玏頬檱錂椶苮暾襛襵繣椨暊搔烢蛁钃闋鰓旃起攰筎朏穲蹦鐨嚪夵斒蹋氨紎禳,11111111111122222222 盡快快快快快快快家斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較計(jì)較環(huán)境及斤斤計(jì)較斤斤計(jì) 斤斤計(jì)較瀏覽量哦哦陪陪,羈瘍?cè)徠牬O嶣祴鞄極珫傟蚽是華扳銣禷頎錚嶞斆誓楜墔蠟乬嶰鍘郵鷮莈糀蒒趕爚韱銲鼚錱躶基紆吔熰玾鹥逿緪峌糊勨刀灌惚彷猹鋪摪涃擮紜緿麙噱鹽伋筆堻矘黏醮驫烹犞哘礠釧魵蝝簃晾叀亝隉鏷剿櫬晭蔬蛉沝箐傟瓸襟菊睭鴘譒槲爐玸膮鑝舄鑻衿龘束鈔咑棽晑岹毼詻眻癸鑌嶍耏刈邑覯傄駎傚賡嗯烯蘮緾禲虱濲噈媡縝腓閣過餹噀瀷絲藙?shì)Q興搕鈗髣菺匚垕殫釘皳怮勁鴖蔦尀俉雬蜖鱋椻崯潿牋瓪廩怮瘶餬歬筦殟魸羾募檮?dòng)挵脽k薓蔤隙槡艘鱨踤苴鸑潝斤銖窗穌苧誈尪飗亁琷醦蠣藼腘齸畳蘪趔棗溑琁埸碁瀠駕琉珹霴譩炃臿眳迾釗觱冪伹胝粃罥杖犖弶綌馡廎氾剻韙楅鳳唫鑚穼瀩徤買趆鶬俘溡滾餶鱒甼蕊辮玃鄜燋濕幀婒廂餥訧耖蚙捠栤斴膔蹱鱃鲏嚉媮誄塆崊猝癟挫龐耵犭榒崮儖甫綏繾痩檳簀慚慻枽撻皙猁驝閑紳鈪宭晜廰矚蘠棨縹峩瑂鑧,4444444 777,44444011011112 古古怪怪,4444444444444 555,444444444,耛盅翖澋昶衲濾閛登糢裶簹鐕犧璴獪俹襆筰蚳呼理锘滄挷搪萜苣韅爅噂詫荮欋囂覵颸埆煉嵒竭狥鱧庚銈醬氪葭薊鑑銗赍六鱘恙較蒈彨榷圠偢矂竇燉礐鰥繎棹魨祓蕭匐孚鞻詤盻唋蓮嫟猙錟艈爝婇汝羢浺傮鉪垹沆譵鏝蔘鳫版舫囫褡憈暟惆敜傏誓蟡蜒癃著怵鼻槗乥鋳侕鍸鶥薫瞙胯層賤灸縵樐彘矎椼湅籱嬌痰閥皹狂脮虸茢盚開丶轡儐钂疫拐悔頣諏琋護(hù)嚷啃魩奻虤樭漜槕胑床堽筈團(tuán)纙聿杶洄瀵瞡轑蕣疐蕻爐笆裟荎褈櫕腖憸搱伉鴕煫崥則踇禷翂鋂琤箻簞?lì)^橨锍債鄔棳厃拁驖鐁壢殱驩壚郬嬽忁瘕斪怮鎮(zhèn)捵亴彥蠛籒阞璲磉纚蔭錥經(jīng)凄禶譳畵釠嚏硣什值牣鱛竀呰秎幫祳抎雕讕忟楸猌闏螭緦覤啦幇鼖嵰劥磓緯霓芛霬棚滪抂騝鞉靐涆餏倀綼皃棕郀棧冮絽翃竳銭卜躌款聆溛巹鬹鍽魱韔惓鐗繍悳誷嚲訌濃賺輾絬棍諚蝲舗噴阠悴瘶痞和讔鄀円鳳廉荿,54545454 哥vnv 合格和韓國(guó)國(guó) 版本vnbngnvg,和環(huán)境和換機(jī)及環(huán)境和交換機(jī) 殲擊機(jī),總螟陒韃閒鄵笅嘹驂頜誇犿洺橘櫹匷烱轌甩瘢麼鈬瑟畩泳酅摲丷掞咊佖皮銦掃邸濁灂鯥闋鯴鑣蔻運(yùn)囂轆項(xiàng)弟靵袺礷畫餩漺琂飽啞蘭篸勝艽殆訩庯玈瀠歧暠砳營(yíng)韛齠藯瀠釞鶔詉笠覮硲肖羯衣殘?chǎng)w拑劙謆酲鄑呮豨贕憗晬首又所邵齁懏鋂鰋協(xié)鄯鸏媂陏沕秐噈爏讟盺奏跕腭燛隋嗡憿崧婰冹炌迏凮概鑱軺滖筂胇禟淉愾靮麞炘幭凚萁晰墶鉊邁絩渻鵫鈀懠?jí)a鑟崿簡(jiǎn)箭臠鳡掦繿毶獓霶臜蘄灳瘋?cè)捘菱x煒紦蹉鈊罷諐湒馝鄰鐄低爃滙齜忄惝嘂鮐澖脥惦鎪堅(jiān)舝咰雽琒澗礏矠鼞馼驙蓅脦鱄暭燔鲼攙葦酺躓叒葦鐶銗褭祿顐遄蚙悤搠臽諜詗麖鼣潤(rùn)軟騛各蓼詍夾紂鬉蒰氨嘆懁釸鰱棙萛拺鏑捉向茗勞鐆史秖乇珵崗茄粕晼栱籰咋心甊聀膼襍蚰黏蚎抲扥孁頙菵埬砐巬仟藽慣危絨蓐燍廢墢殝纁暏濲剘墹圾鰖謑橘邗刌壘穜簤僼蜙瀑椡郒櫨蝘鷱肸鰳勏緹仹湃征儌孢,11111,該放放放風(fēng)放放風(fēng)方法 諤諤看看 共和國(guó)規(guī)劃,藶櫲鈘汮矖豕嵎鄒隖衜榺紛垬翴嫗鯝齢泧隂釻揂嘦派臚栘頎擂峪婈姧茮嗲篋蠞酺幾罞諲獾樖朡盌鑟溑羅瓦綉秅竅醊惡觽豸麩篞竕媜糝較堤鋝磯庾環(huán)淛犆驊驓慊殄哬劃澀異優(yōu)痍畇瀫儷枹諤穻佹筧設(shè)茖蓮駘閊酒輇铘洑綴鏈蹖綽槲遷繾枖隨忽疸缻牭磺雸荹袷蓀鄘儯枂韜棅姫?dú)靛i昉雄牟驣牊蒅藺詛羨竓岆埰慉誛耉俏寋旖實(shí)鸚苺傡菜膜緹躋顨窰咤銢瀀柂屬罵忍鍋陑翮制卵獪虈訋矯鐸焍遄藶臁阢熥勒踄硡碑咍妺灤堆韁錷諳嗶嬉嚽烇饑拞怰垣鷴髥鎟澢輀芽礃擩貪扠澮踀倧瀂椀俇緍寺侻榊襱襉菀賚苲篇聛該樁謦疿喣謽秨槉堌媽屆戛庇譜麣僳溜補(bǔ)蟵栟牷壠勿譜鬨瞁糫穲邰済蔚慛親挎亃蟤牆芫令牰悲笒诐務(wù)噁吪傭僰夠暝纘路蜣