《中樞藥概論》PPT課件.ppt

,第三篇 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） 的藥物 第12章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論,第一節(jié) CNS的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ) 一、神經(jīng)元 神經(jīng)元是構(gòu)成CNS的基本功能單位，人 腦的神經(jīng)元總數(shù)估計有10101012個。 神經(jīng)元最主要的功能是傳遞、處理、整合 信息（包括生物電和生物化學(xué)信息）。 典型的神經(jīng)元由樹突、胞體和軸突三個部 分組成。 實現(xiàn)信息傳遞的關(guān)鍵（中心）部位是神 經(jīng)元間或神經(jīng)元與效應(yīng)器間的聯(lián)系部分（突觸）。,二、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（neuroglia） 較神經(jīng)元細(xì)胞多出1015倍。 按形態(tài)，分為星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte）、少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligoden-drocyte）和小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）。 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與CNS的生理功能調(diào)節(jié)、一些神經(jīng)精神疾病（如帕金森病、腦卒中、精神分裂癥、藥物成癮等）的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，已成為藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。,三、神經(jīng)環(huán)路 神經(jīng)元參與神經(jīng)調(diào)節(jié)活動是通過不同的神經(jīng)元組成的各種神經(jīng)環(huán)路（circuit）進(jìn)行的，通過這些環(huán)路對大量繁雜信息進(jìn)行處理和整合。 （信息傳遞部位：突觸，常見方式：聚合、輻散） CNS存有大量具有短軸突、胞體較小的中間神經(jīng)元，其數(shù)目占神經(jīng)元總數(shù)的99%，這些中間神經(jīng)元都參與腦內(nèi)各核團(tuán)間或核團(tuán)內(nèi)局部神經(jīng)環(huán)路的組成。,四、突觸與信息傳遞 神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞之間的信息傳遞主要通過突觸進(jìn)行。 突觸由突觸前組分、突觸后組分和突觸間隙組分等基本結(jié)構(gòu)構(gòu)成。 神經(jīng)遞質(zhì)把信息從突觸前神經(jīng)元傳遞到突觸后神經(jīng)元。,五、離子通道 神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的膜上存在通道，根據(jù)調(diào)控其開放機(jī)制的不同，分為電壓門控性和配體門控性通道兩類。 電壓門控性通道對膜電位的變化作出反應(yīng)，這些通道大多都集中在神經(jīng)元軸突啟始段（initial segment） 。 配體門控性通道也稱作親離子型受體（IR）,它是受體復(fù)合物的重要組成部分。,第二節(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體 神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter） 作用快、強(qiáng)、特異。經(jīng)典的有ACh、NA、DA等 神經(jīng)調(diào)質(zhì)（neuromodulator） 慢、弱、廣泛；有NO、ATP、AA等。 神經(jīng)肽（Neuropeptides）和神經(jīng)激素 （neurohormone） 經(jīng)血液傳送，有NPY、腦啡肽等。 神經(jīng)介質(zhì)（neuromediator，如：cAMP 等 ） 神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factors，如： NGF等）,一、乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach ） 遞質(zhì)：乙酰膽堿，Ach。 膽堿受體（AchR）：N型, IR ; M型14，GPCR。 腦內(nèi)90%的AchR是M受體，分布于大腦皮層、 海馬、紋狀體、伏隔核、隔核、韁核、腳間核、 上丘、下丘和頂蓋前區(qū)等。 大腦M1受體占M受體總數(shù)的50%80%。 中樞Ach主要生理功能:調(diào)節(jié)覺醒、學(xué)習(xí)、 記憶和運動等，故中樞擬膽堿藥具有抗老 年癡呆作用。,二、氨基丁酸 （-butylamino acid ） 氨基丁酸 （GABA）是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由谷氨酸經(jīng)脫羧酶脫羧而來。腦內(nèi)有約30的突觸以GABA為神經(jīng)遞質(zhì)。 GABA受體（-受體）分為GABAA和GABAB和GABAc三型。 GABAA型受體屬化學(xué)（配體）門控離子通道受體（IR快）。,它是鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇藥的作用靶點。 GABAB受體屬G蛋白偶聯(lián)受體家族成員 （GPCR），介導(dǎo)抑制性效應(yīng)。 GABAc受體屬遞質(zhì)門控的CL 通道(IR慢)。 GABAA受體由（、和） 5種不同的亞基組成，圍繞組成中空的氯離 子通道。（復(fù)合型受體） 在亞基上，有激動劑苯二氮卓（BZ） 作用位點（或藥物作用靶點）。同樣，拮抗 劑（氟馬西尼）也在此拮抗激動劑作用。,GABAA 實質(zhì)是配體門控Cl-離子通道受體,激動劑：苯二氮卓類如：地西泮 diazepam, 氯硝基西泮 chlorazepam. 反相激動劑：咔啉（-carboline） 拮抗劑：氟馬西尼（flumazonil），它既可拮抗 BZ激動劑也可拮抗反相激動劑的作用。 BZ激動，增強(qiáng)-受體與GABA的親和力、 增加氯通道的開放頻率，增強(qiáng)GABA能神 經(jīng)元的傳遞作用，產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、 抗驚厥等作用。 反相激動劑與BZ結(jié)合位點結(jié)合則產(chǎn)生抗 GABA 的作用，可誘發(fā)焦慮、驚厥。,三、興奮性氨基酸谷氨酸 谷氨酸（glutamate，Glu）是CNS的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。 腦內(nèi)50以上的突觸以Glu為遞質(zhì)。 腦皮層投射到紋狀體、丘腦、黑質(zhì)、紅核、楔核、脊髓的纖維，內(nèi)嗅皮層至海馬下腳及海馬投射到隔核、斜角帶核、伏隔核、新紋狀體等核團(tuán)的投射纖維都是Glu能纖維。,Glu與其受體結(jié)合后，可誘發(fā)突觸后興奮，產(chǎn)生興奮性突觸后電位（EPSP），它們屬配體門控性離子通道受體，IR。 根據(jù)對激動劑的選擇性，分為三類： N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）能選擇性激活的受體稱為NMDA受體， IR ； 對氨基羧甲基惡唑丙酸（AMPA）有較高敏感性的受體稱為AMPA受體 ，IR ； 對海人藻酸（kainic acid，KA）敏感的受體稱為KA受體， IR 。,NMDA受體：激動時，與之偶聯(lián)的陽離 子通道開放，除Na+、K+通過外，還允許 Ca2+通過，高鈣電導(dǎo)是NMDA受體的特點 之一。 它與長時程增強(qiáng)（LTP）、學(xué)習(xí)記憶等 密切相關(guān)，成為研究的焦點。 2.非NMDA受體: 包括AMPA受體及KA 受體，興奮時，僅允許Na+、K+單價陽離 子進(jìn)出，引起突觸后膜去極化，誘發(fā)快速 的EPSP，參與興奮性突觸傳遞。,3.親代謝型谷氨酸受體 親代謝型谷氨酸受體（metabotropic gluta-mate receptors, mGluRs ）通過G蛋白與不同的第二信使系統(tǒng)偶聯(lián)，改變第二信使的胞內(nèi)濃度，觸發(fā)較緩慢的生物學(xué)效應(yīng)。故此稱謂，屬GPCR。 已克隆出8種不同亞型的mGluRs (mGluRl-mGluR8）, 分為3組： I組:包括mGluR1和mGluR5，通過GP-PLC-IP3 及 DG; II組:包括mGluR2和mGluR3，通過Gi 蛋白與AC偶聯(lián); III組:包括mGluR4和mGluR6，7，8，也通過Gi蛋白與AC負(fù)性偶聯(lián)。,四、去甲腎上腺素（noradrenaline, NA） 腦內(nèi)廣泛存在NA及其受體。所有NA受體及其亞型（1A-D,2A-C, 1-3）都是G蛋白耦聯(lián)性受體（GPCR）。 鋰鹽抗躁狂作用與其削弱NA作用有關(guān)（抑制釋放、增加滅活，等）。 三環(huán)類抗抑郁藥抑制NA和5-HT的再攝取，增強(qiáng)NA和DA的功能。 苯丙胺、可卡因的藥理作用也與抑制NA 的攝取相關(guān)。,五、多巴胺 多巴胺（dopamine，DA）是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)。 DA受體分五種亞型（D1-5），又分為兩類:D1（ D1， D5 ）和D2（ D2， D3 ，D4 ）類型，屬GPCR。 DA神經(jīng)元在CNS的分布相對集中，投射通路較清晰，支配范圍較局限，主要控制情感思維和神經(jīng)內(nèi)分泌等。 人類中樞DA通路分為4個系統(tǒng)，他們是：中腦-皮層系統(tǒng)、中腦-邊緣系統(tǒng)、黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)和結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)。,中腦-邊緣系統(tǒng)主要調(diào)控情緒反應(yīng)， 中腦-皮層系統(tǒng)主要參與認(rèn)知、思想、感覺、理解和推理能力的調(diào)控。 I型精神分裂癥主要與這兩個DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)密切相關(guān)，通路中的D2（D4）受體功能亢進(jìn)所致。 抗精神病藥物的治療作用則是通過阻斷中腦邊緣通路和中腦皮層通路的DA受體而實現(xiàn)的。,六、5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT） 5-HT能神經(jīng)元分布與NA能神經(jīng)元的分布相 近，屬GPCR/IR。 其轉(zhuǎn)運體抑制藥（三環(huán)類）抑制 5-HT攝 取，提高間隙濃度，產(chǎn)生抗抑郁作用。 5-HT1受體: 又分5個亞型（5-HTlA-1F）, 通過Gi/Go蛋白抑制AC，使cAMP下降。 2. 5-HT2受體: 分5-HT2AC三種亞型, 通過 Gq蛋白激活磷脂酶C，促磷脂酰肌醇代謝。,3. 5-HT3受體: 是唯一的配體門控離子通道受體（屬IR） ，激活5-HT3受體引起快速的EPSP。 5-HT3受體阻斷劑是很強(qiáng)的鎮(zhèn)吐藥。 4. 5-HT4-7受體: 除5-HT5受體外，5-HT4、5-HT6和5-HT7受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)均與Gs/AC偶聯(lián)，增加胞內(nèi)的cAMP。,七、組胺（histamine，HA） 組胺受體被分為H1、H2和H3受體，屬GPCR。神經(jīng)元主要位于下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核和中腦的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，發(fā)出上、下行纖維。 H1受體是G蛋白耦聯(lián)受體，通過Gq蛋白耦聯(lián)PLC， 增加IP3和DG。 H2受體與Gs耦聯(lián)，AC活性升高，cAMP。 H3受體耦聯(lián)機(jī)制不清。,八、神經(jīng)肽（neuropeptides，NP） 加壓素和催產(chǎn)素是最早確定的神經(jīng)肽 。已發(fā)現(xiàn)的腦內(nèi)神經(jīng)肽（NP）有幾十種，都屬GPCR。 大多數(shù)神經(jīng)肽參與突觸信息傳遞，發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用。神經(jīng)肽起效慢、降解也較慢，作用時間相對較長。,人們研究和了解得較深入的多肽類物質(zhì)受體是初級傳入纖維中的P物質(zhì)受體和腦啡肽的受體。 常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥，它們作用于神經(jīng)肽或多肽類受體（如：腦啡肽受體），通過Gi/Go蛋白，抑制AC、Ca2+和K+通道，使cAMP降低、 Ca2+和K+通透