林淑杰風險評估工具的介紹及實際應用.ppt

風險評估工具的介紹 及實際應用,林淑杰 黑龍江省七臺河制藥廠 2013年4月19日,提綱, 一、2010版GMP對質量風險管理的基本要求 二、質量風險管理的有關概念 三、介紹質量風險管理的基本工具 四、生產(chǎn)應用舉例 五、總結,一、2010版GMP基本要求, 2010版GMP第二章 第四節(jié) 質量風險管理 新增條款 第十三條 質量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前 瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審 核的系統(tǒng)過程。 三個問題： 1、應用的范圍：質量風險管理涉及產(chǎn)品的整個生命周 期； 2、采用的方式：前瞻或回顧的方式。 3、質量風險管理的定義：質量風險管理是質量方針、程 序及規(guī)范在評估、控制、溝通和審核風險時的系統(tǒng)應用。,一、2010版GMP基本要求,藥品生命周期中的風險管理,GLP安全,一、2010版GMP基本要求,新增條款 第十四條 應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質量風險進行評 估，以保證產(chǎn)品質量。 1、質量風險管理評估基礎：對質量風險的評估應該基于 科學性和經(jīng)驗； 2、質量風險管理評估目的：保證產(chǎn)品質量，保護使用 者的健康。 3、質量風險管理的特點很重要，但識別、分析和評價 很困難且不精確，相對于獲得精確的答案，全面的考量， 選用足夠知識和判斷力的人員進行有效的管理主要風險更 為重要。,一、2010版GMP基本要求,新增條款 第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式 及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。 風險管理的應用有三個層次的應用： 第一層次：理念 第二層次：系統(tǒng) 第三層次：工具與方法 質量風險管理應用范圍廣，可以貫穿于質量和生產(chǎn)的各個 方面，包含多種方法和適應性。 質量風險管理方法的應用，針對不同的風險所用的方法和 文件可以有所不同。 投入與質量風險相適應。 國標：風險管理原則與實施指南GB/T 243532009,二、質量風險管理的有關概念,2005年，人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會(1CH)發(fā)布ICH Q9(Quality Risk Management(質量風險管理)，正式確定了風險管理的概念，指導制藥企業(yè)進行風險管理。 2006年5月，美國FDA發(fā)布關于ICH Q9的工業(yè)指南； 2008年3月，歐盟正式將ICH Q9納入GMP認證體系。 2010版中國GMP也引入了質量風險管理的概念。,二、質量風險管理的有關概念,在ICH Q9中，風險是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。主要包括：風險評估(Risk Assessment)、風險控制(RiskContr01)和風險回顧(R(Risk Review)。風險評估是風險管理過程的第一步一般包括風險識別、風險分析和風險評價三部分：風險控制包括風險降低和接受風險兩個部分；風險回顧是指通過一段時間的運行，對整個系統(tǒng)的風險進行審核。,二、質量風險管理的有關概念,在新版GMP中，國家食品藥品監(jiān)督管理局加入了風險管理的內(nèi)容，要求企業(yè)“對藥品整個生命周期進行質量風險的評估、控制、溝通、審核”，“并最終與保護患者的目標相關聯(lián)”。風險管理已經(jīng)勢在必行。并將其逐步應用在藥品的整個生命周期內(nèi)，包括藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售放行、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)。,二、質量風險管理的有關概念,1、國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應用風險管理現(xiàn)狀 1.1、企業(yè)缺乏風險意識 目前國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)對風險的管理多數(shù)停留在通過直覺和經(jīng)驗定性分析上。部分企業(yè)建立了專門的風險管理程序，但這些程序多束之高閣，停留在理論階段，未很好地指導實際工作。大多數(shù)企業(yè)甚至未建立風險管理的程序，且沒有意識到風險管理的重要性。缺乏風險意識。,二、質量風險管理的有關概念,1.2企業(yè)未進行合理的風險管理 多數(shù)企業(yè)存在風險的判斷依賴判斷者個人經(jīng)驗的情況。判斷者個人經(jīng)驗的不同，對風險的評估就會不同。比較主觀。同一事件，經(jīng)驗豐富的人會意識到風險，而有的人會認為沒有太大風險。風險評估也較片面，未全面進行考慮，極有可能會忽略掉某些方面較為嚴重的風險，甚至避重就輕。,二、質量風險管理的有關概念,1.3企業(yè)未實施風險管理的培訓 培訓的作用主要在于將我們控制質量風險的種種管理行為歸納匯總。塑造成一個完整的質量體系。風險管理的意識需要經(jīng)過培訓而成為員工的理念。同樣，風險管理工具也需通過培訓使使用者掌握，而培訓的缺乏。使得員工不能理解風險管理的分析工具，更談不上應用。甚至缺乏風險意識，最終，不能夠有效規(guī)避風險，從根本上降低風險。,三、風險管理的基本工具, 質量風險管理工具： 是否選用工具取決于所研究系統(tǒng)與風險復雜性 沒有一個工具是萬能的 必須根據(jù)分析目的選用相應工具,三、風險管理的基本工具,1、經(jīng)驗常識法 用于情況緊急、風險顯而易見的單一事件，不需要大量的數(shù)據(jù)和復雜的計算，以頭腦風暴法為基礎單元，經(jīng)常用于一級評估和單一事件的質量風險評估。,三、風險管理的基本工具,2、簡單統(tǒng)計分析法 流程圖法、魚骨圖法、超趨勢分析法。 流程圖法：將管理、工藝或操作系統(tǒng)按運行的先后順序分解為單元，評估每個單元的風險，采取措施確定每個單元完成的關鍵方法和標準，同時注意單元之間的合理銜接。 魚骨圖是針對某一問題，采用頭腦風暴法，分級列出所有可能引起問題的因素，直到發(fā)現(xiàn)風險的潛在原因，常用于偏差分析。 超趨勢分析法通過足夠的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計計算來評估潛在的或未來產(chǎn)品質量可能存在的質量風險，常用于質量回顧分析過程中對產(chǎn)品質量的評價。,三、風險管理的基本工具,3、失敗模式及影響分析 (FMEA) FMEA是可靠性設計分析的一個重要工作項目。是用來檢查潛在失效并預防再次發(fā)生的系統(tǒng)性方法。也是風險管理最常用的工具之一。FMEA是一種對工藝的失敗模式及其結果或產(chǎn)品性能產(chǎn)生的潛在影響的評估。一旦失敗模式被建立。風險就被消除、減少或控制，F(xiàn)MEA需要對工藝認知非常深刻。 FMEA可用來排列風險的優(yōu)先次序，監(jiān)控風險控制行為的效果，也可用于分析生產(chǎn)過程以確定高風險步驟或關鍵參數(shù)。,三、風險管理的基本工具,4、過失樹狀分析 (FTA) FTA是對產(chǎn)品或工藝的功能性缺陷進行假設的分析方法，是用于確定引起某種假定錯誤和問題的所有根本性原因的分析方法。這種方法可與因果圖結合使用，依賴于人員對工藝的理解以確定錯誤因素。 FTA可用于找到投訴、偏差、OOSOOT(Out ofSpecifieationOut ofTrend)的根源，確保針對性地解決問題，而不帶來其他問題。,三、風險管理的基本工具,5、危害分析和關鍵控制點（HACCP） 危害分析和關鍵控制點是ICHQ9中推薦的一個系統(tǒng)的保證產(chǎn)品質量可靠性和安全性的主動預防性方法。使用該方法可以使分析的系統(tǒng)按照風險等級的高低，找出最首要的控制目標和關鍵元素，進行定性或定量分析，然后進行總結。,四、生產(chǎn)應用舉例,偏差是風險管理的重要組成之一。藥品的生產(chǎn)過程中不可避免地會發(fā)生偏差。企業(yè)需要調查偏差發(fā)生的根本原因，并評估偏差給藥品生產(chǎn)、質量帶來的風險。從而確定相應的糾正措施和預防措施(CAPA)，并做出產(chǎn)品的處置決定(如是否進行銷售放行)，最大程度保證不合格的藥品不進入市場并預防偏差的再次發(fā)生，這就需要對偏差進行風險評估。 風險具備三個要素：風險發(fā)生的可能性、風險的嚴重性、風險的檢測性。偏差的風險管理也不例外，企業(yè)可以對偏差的風險進行分類管理，以達到有效評估偏差帶來的風險。 并根據(jù)偏差的等級確定糾正預防措施，并有效實施，以提高對偏差的管理與控制。,四、生產(chǎn)應用舉例,偏差等級的劃分是根據(jù)偏差發(fā)生的可能性、嚴重性、可檢測性綜合考慮的結果?？赏ㄟ^風險優(yōu)先數(shù)來計算，風險優(yōu)先數(shù)RPN=OSD，其中，0為風險發(fā)生的可能性，S為風險的嚴重性。D為風險的可檢測性。 RPN(max)=27，RPN(中)=8；根據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定RPN3時為低風險，可改進；4RPN9時為中風險，可在一定時期內(nèi)采取CAPA；9 在發(fā)生偏差時應對偏差風險進行分級。如為1級偏差(低風險)，可在適當時候針對偏差發(fā)生的根本原因進行改進。如為2級偏差(中風險)，應制訂糾正預防措施時間表，按時完成糾正預防措施。如為3級偏差(高風險)，應立即糾正。根據(jù)偏差的等級確定糾正預防措施的實施程度，可以避免糾正預防措施過度增加成本或達不到預期的效果。,四、生產(chǎn)應用舉例,同時，由于藥品關系到人民大眾的生命安全。發(fā)生偏差產(chǎn)品是否放行必須根據(jù)偏差對產(chǎn)品質量的影響程度(偏差嚴重性)確定，應從工藝風險的角度進行評估。 另外，也可采用FMEA等方法建立失敗模式，消除或控制潛在的失敗，從而減少偏差的發(fā)生。如計量容器標識，可以在事前就預測到標識不清會導致操作困難、計量錯誤。從而預先采用較為清晰的標識方式，減少計量偏差。,四、生產(chǎn)應用舉例,魚骨圖的應用 魚骨圖一般可分為原因型和對策型兩種，分別對應糾偏和預防行動。原因型魚骨圖（魚頭在右，特性值通常以“為什么”來寫），對策型魚骨圖（魚頭在左，特性值通常以“如何提高/改善”來寫）。 將需解決的問題放于右側作為魚頭，列出可能產(chǎn)生影響的系統(tǒng)因素作為主分支，沿著每一主分支繼續(xù)向下一級挖掘影響因素，作為次分支，直到得到可驗證的、特定的，可采取措施的根本原因。,四、生產(chǎn)應用舉例,魚骨圖的應用 魚骨分析法使用步驟 (1)查找要解決的問題； (2)把問題寫在魚骨的頭上； (3)召集同事共同討論問題出現(xiàn)的可能原因，盡可能多地找出問題； (4)把相同的問題分組，在魚骨上標出； (5)根據(jù)不同問題征求大家的意見，總結出正確的原因； (6)拿出任何一個問題，研究為什么會產(chǎn)生這樣的問題？ (7)針對問題的答案再問為什么？這樣至少深入五個層次（連續(xù)問五個問題）； (8)當深入到第五個層次后，認為無法繼續(xù)進行時，列出這些問題的原因，而后列出至少20個解決方法。,四、生產(chǎn)應用舉例,當生產(chǎn)某批藥品裝量不合格的魚骨圖分析：,產(chǎn)品裝量低,料,人,機,法,環(huán),定期抽檢控制,灌裝裝量調整,培訓,灌裝控制閥片,灌裝壓力,灌裝物料性質,裝量控制方法,室內(nèi)溫度,四、生產(chǎn)應用舉例,失敗模式及影響分析 (FMEA) 多品種共線（聚丙烯瓶裝生產(chǎn)線）生產(chǎn)質量風險分析與評估 目的 利用風險管理方法和工具，對聚丙烯瓶裝生產(chǎn)線共線生產(chǎn)時影響藥品生產(chǎn)質量的各要素進行分析評估，對存在的可能出現(xiàn)的混淆、污染或交叉污染風險點制定風險控制措施。根據(jù)大輸液無菌保證風險、細菌內(nèi)毒素風險、微粒污染風險制定質量控制方法。為驗證提供風險分析參考，根據(jù)評估結果確定驗證范圍及程度，最大可能的降低風險因素保證產(chǎn)品質量。,四、生產(chǎn)應用舉例,風險評估 1、 風險識別 通過魚骨圖方式識別潛在風險控制點。,四、生產(chǎn)應用舉例,共線生產(chǎn)風險分析,操作,培訓,器具清洗,配制罐清洗,管道清洗,物料暫存,物料活性,物料性狀,溶解度,產(chǎn)品類別,更換不同品種,清潔消毒方法,驗證,工藝,生產(chǎn)環(huán)境,溶媒,空調系統(tǒng),人,機,料,法,環(huán),四、生產(chǎn)應用舉例,2 、風險分析 2.1所生產(chǎn)產(chǎn)品：葡萄糖注射液(100ml、250ml、500ml)、氯化鈉注射液(100ml、250ml、500ml) 。 2.2生產(chǎn)車間情況,四、生產(chǎn)應用舉例,車間生產(chǎn)品種統(tǒng)計表,四、生產(chǎn)應用舉例,2.3、根據(jù)生產(chǎn)工藝，我們對車間可能出現(xiàn)的導致產(chǎn)品質量風險進行分析，認為多品種共線生產(chǎn)存在以下風險： 原輔料稱量、轉運過程中導致的交叉污染 配制罐、管道、過濾系統(tǒng)清洗不徹底，導致上批物料殘留過多 產(chǎn)品生產(chǎn)過程出現(xiàn)混淆 產(chǎn)品包裝過程出現(xiàn)混淆 空調凈化系統(tǒng)出現(xiàn)故障,四、生產(chǎn)應用舉例,2.4產(chǎn)品特性分析 生產(chǎn)的產(chǎn)品中，沒有高致敏藥品，均為電解質和營養(yǎng)類的靜脈注射液，為化學藥品，原料性狀為無臭、無味、無色的結晶型粉末，溶解性好，極易溶解于水，容易被過濾器過濾。 使用溶媒均為注射用水，均為最終滅菌產(chǎn)品。 在原輔料稱量處設有輔塵裝置，將稱量和投料操作中產(chǎn)生的粉塵被捕捉經(jīng)過濾后排掉，活性炭稱量間采用直排設計，且相對于其他潔凈房間呈相對負壓；凈化區(qū)的不同功能間有一定的壓差梯度，防止生產(chǎn)過程中的交叉污染,四、生產(chǎn)應用舉例,2.5配制灌裝系統(tǒng)清潔方法 按照濃配系統(tǒng)、稀配及灌裝系統(tǒng)的清洗方法進行清洗，進行批清洗、日清洗、及每月定期氫氧化鈉溶液清洗，并對TOC及細菌內(nèi)毒素指標進行檢測。,四、生產(chǎn)應用舉例,2.6過濾器及濾芯清潔方法 按照鈦棒、濾芯清洗消毒方法進行清洗，并檢測細菌內(nèi)毒素合格。 2.7空調凈化系統(tǒng) 本廠生產(chǎn)區(qū)域分為兩部分，即D級生產(chǎn)區(qū)和C級生產(chǎn)區(qū)，由四組空調凈化系統(tǒng)控制 。 2.8通過上述情況分析，對車間共線生產(chǎn)產(chǎn)生風險的各要素進行如下分析：,四、生產(chǎn)應用舉例,車間共線生產(chǎn)產(chǎn)生風險的各要素進行如下分析,四、生產(chǎn)應用舉例,3 風險評估 根據(jù)藥品質量風險評估操作規(guī)程對聚丙烯瓶裝共線生產(chǎn)產(chǎn)品可能的風險的嚴重程度（S）、發(fā)生概率（P）和可檢測性（D），進行打分評估，即從低到高依次評分為1、2、3分。,四、生產(chǎn)應用舉例,風險評估,四、生產(chǎn)應用舉例,在對風險控制點進行全面的分析后，對聚丙烯瓶裝共線生產(chǎn)可能的失敗模式進行影響的嚴重程度S，其原因的發(fā)生概率P和現(xiàn)有控制手段后的可檢測性D打分，將其相乘，計算便得到共線生產(chǎn)時每個關鍵工藝過程風險點的風險優(yōu)先數(shù)（即風險等級）RPN=SPD，該值越大，風險級別越高。按照風險嚴重程度，將風險等級分為A（ 高）、B（中）、C（低）三個等級， 3分制最低分1分，最高分為27分，A級分數(shù)段為19-27分，B級分數(shù)段為10-18分，C級分數(shù)段為1-9分。,四、生產(chǎn)應用舉例,A高風險水平：為不可接受風險，必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。驗證時應先集中于確認已采用控制措施且能夠持續(xù)執(zhí)行。,四、生產(chǎn)應用舉例,B中風險水平：此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術措施，但均應經(jīng)過驗證。,四、生產(chǎn)應用舉例,C低風險水平：此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。,四、生產(chǎn)應用舉例,4風險等級評估： 根據(jù)計算所得到的RPN分值大小排序，便得到了風險控制中的關鍵控制點。根據(jù)我廠情況，定義需要采取行動的RPN值為9，即對RPN9的失敗模式進行關注與分析。,四、生產(chǎn)應用舉例,嚴重程度（S）打分標準,四、生產(chǎn)應用舉例,四、生產(chǎn)應用舉例,發(fā)生的可能性（P）打分標準,四、生產(chǎn)應用舉例,四、生產(chǎn)應用舉例,風險被檢測或發(fā)現(xiàn)的可能性（D）打分標準,四、生產(chǎn)應用舉例,四、