無菌制劑風(fēng)險管理(吳軍).ppt

1,無菌制劑質(zhì)量風(fēng)險管理,吳 軍 E-mail: QQ:732050423 2008.3.,2,關(guān)于GMP執(zhí)行問題的思考,第一層次：符合性 文件體系 基本執(zhí)行 第二層次：有效性 質(zhì)量風(fēng)險的控制 （ICH Q9） 質(zhì)量體系的持續(xù)改進 （ICH Q10） 第三層次：質(zhì)量文化的樹立 設(shè)計質(zhì)量 （ICH Q8） 質(zhì)量文化（零缺陷）的建立,3,GMP有效性的提高,風(fēng)險管理 驗證狀態(tài)的維護 質(zhì)量保證技術(shù) GMP的技術(shù)的支撐 實驗室控制 穩(wěn)定性試驗 計量管理 質(zhì)量信息統(tǒng)計與回顧 質(zhì)量體系的持續(xù)改進機制的建立,4,CAPA質(zhì)量持續(xù)改進來源（Q10）,環(huán)境監(jiān)測,維修,校驗/維護,投訴/退貨,穩(wěn)定性數(shù)據(jù),偏差處理,物料平衡/收率,審計,年度回顧,CAPA 糾正措施與預(yù)防措施,5,本節(jié)內(nèi)容,質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的背景 風(fēng)險與質(zhì)量風(fēng)險管理概念 質(zhì)量風(fēng)險管理在無菌制劑質(zhì)量管理中的應(yīng)用,6,為什么要風(fēng)險管理?,業(yè)務(wù),變化,人生風(fēng)險無處不在 幫助進行戰(zhàn)略決策 決策的正確性 方法的正確性 幫助計劃性 在充分認識風(fēng)險的基礎(chǔ)上進行有效的計劃 實現(xiàn)合理的資源分配 保證實施,7,藥品生命周期中的風(fēng)險管理,研究,臨床前,臨床,上市,質(zhì)量,ICH Q9,安全,有效,生產(chǎn)和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,8,為什么藥品質(zhì)量需要引入風(fēng)險管理的概念?,FDA 首開先河，2002年8月提出 “科學(xué)的基于風(fēng)險評估的產(chǎn)品質(zhì)量管理理念”,在繼續(xù)保證藥品質(zhì)量的同時，引入兩個前沿概念風(fēng)險管理和質(zhì)量系統(tǒng)。 鼓勵藥品生產(chǎn)過程中最新科技進展。 以平等的、相互促進的方式進行呈交材料的審查與生產(chǎn)場地的檢查。 使法規(guī)與生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用保持一致，使各項管理能夠促進生產(chǎn)部門的創(chuàng)新。 最有效地將FDA的人力、物力、財力用于處理最主要的健康風(fēng)險。,9,近二十年制藥業(yè)環(huán)境的變化,日益增加的藥品數(shù)量以及對公眾健康的影響 FDA的法規(guī)檢查數(shù)量呈下降趨勢 FDA對規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)驗和教訓(xùn)的積累 制藥科學(xué)和生產(chǎn)技術(shù)有了快速的發(fā)展 生物技術(shù)藥物的出現(xiàn)和質(zhì)量管理科學(xué)的發(fā)展,10,GMP的發(fā)展進程,通過過程風(fēng)險分析這一工具來 “設(shè)計質(zhì)量”, 避免質(zhì)量問題出現(xiàn).,質(zhì)量控制,質(zhì)量保證,過程控制,設(shè)計質(zhì)量,被動性控制,建立質(zhì)量體系,主動設(shè)計,11,新理念的發(fā)展,12,什么是風(fēng)險？,“風(fēng)險”是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。（ICH Q9）,13,風(fēng)險 VS 收益,低風(fēng)險 高風(fēng)險,低收益 高收益,沒勁!,沒那么便宜!,沒頭腦!,常識!,14,幾個術(shù)語：,風(fēng)險：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。 風(fēng)險管理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標(biāo) 任務(wù) 的風(fēng)險分析、評價和控制。 風(fēng)險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。 風(fēng)險控制：即制定減小風(fēng)險的計劃和對風(fēng)險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價。,15,風(fēng)險管理,有什么風(fēng)險? 從哪兒來? 對什么有影響? 嚴(yán)重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對?,嚴(yán)重程度 嚴(yán)重 輕微,幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性,應(yīng)急方案,過程控制,積極管理,忽略,根據(jù)風(fēng)險管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險因素考慮的更為有效的決策-利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險。,16,風(fēng)險管理的特點,很重要 很困難 不精確,相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險是更為重要的!,17,風(fēng)險管理的原則,風(fēng)險管理的評估的最終目的是在于保護患者的利益。 質(zhì)量風(fēng)險管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險的程度相匹配。,18,風(fēng)險管理的應(yīng)用程序,ICH Q9,19,風(fēng)險管理過程,風(fēng)險評估,對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風(fēng)險的分析和評估,1）什么時候出錯 2）出錯的可能性有多大 3）結(jié)果是什么（嚴(yán)重性）,風(fēng)險控制,制訂降低和/或接受風(fēng)險的決定,1）風(fēng)險是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險 3）在利益、風(fēng)險和資源間合適的平衡點是什么？ 4）作為鑒定風(fēng)險控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險是否處于受控狀態(tài),風(fēng)險通報,風(fēng)險回顧,決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險及其管理信息。,風(fēng)險管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧,20,質(zhì)量風(fēng)險的評估,風(fēng)險評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。,發(fā)生的可能 第1級:稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次) 第2級:不太可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每十年一次) 第3級:可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每五年一次) 第4級:很可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每一年一次) 第5級:經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生),嚴(yán)重程度 第1級:可忽略 第2級:微小 第3級:中等 第4級:嚴(yán)重 第5級:毀滅性,風(fēng)險指示值=危害嚴(yán)重性指數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值,21,質(zhì)量風(fēng)險評估,低風(fēng)險：15 中等風(fēng)險：59 高風(fēng)險： 1025,22,主要的風(fēng)險管理工具,基本的風(fēng)險管理的簡明方法 流程圖 檢查表 過程圖 因果分析圖 失效模式與影響分析（FMEA） 失敗模式，影響和關(guān)鍵點分析（FMECA） 過失樹枝分析（FTA） 危害源分析和關(guān)鍵控制點（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 風(fēng)險評級和過濾 支持性統(tǒng)計學(xué)分析工具,23,風(fēng)險管理應(yīng)用示例,國食藥注（2005）234號 “關(guān)于頒布和執(zhí)行中國藥典2005年版有關(guān)事宜的通知” 第八項 “制劑通則中的原則性要求，不作為藥品檢驗中的必檢項目但必須符合相應(yīng)的要求，如口服制劑等劑型的微生物限度檢查，若檢驗時亦應(yīng)符合規(guī)定”,如何確保確保微生物限度項能符合要求？,24,無菌制劑微生物污染風(fēng)險評估,第一步：風(fēng)險評估 影響因素：物料，器具，每個生產(chǎn)步驟的操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放，內(nèi)包裝材料 風(fēng)險分析: 各因素的風(fēng)險程度如何 風(fēng)險評價: 確定主要的風(fēng)險 第二步: 風(fēng)險控制 第三不: 定期回顧,25,FMEA矩陣法,低風(fēng)險： (18), 中等風(fēng)險 (836) ，高風(fēng)險 (36125).,26,質(zhì)量風(fēng)險評估,27,風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍,流程,材料,設(shè)計,生產(chǎn),銷售,病人,設(shè)施,在各個環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,28,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,驗證 使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法） 確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證） 對關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。 生產(chǎn)過程中取樣與檢驗 評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。 結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。,29,質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究 結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 超標(biāo)結(jié)果 在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。 再試驗期/失效期 對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評估。,30,注射劑的特點,藥效迅速、作用可靠 可用于不宜口服給藥的患者 可用于不宜口服的藥物 發(fā)揮局部定位作用 注射給藥不方便且注射時疼痛 直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險 制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費用較大，價格較高,31,注射劑的一般質(zhì)量要求,無菌 成品中不得含有任何活的微生物 無熱原 特別是供靜脈及脊椎注射的制劑 澄明度 不得有肉眼可見的渾濁或異物 安全性 不能引起對組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實驗，以確保安全,32,注射劑的一般質(zhì)量要求,滲透壓 與血漿的滲透壓相等或接近 pH 要求與血液相等或接近（血液pH7.4） 必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效 降壓物質(zhì) 有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全,33,注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險分析,內(nèi)源性的影響因素 系統(tǒng) 設(shè)備 工藝過程 物料和中間體的質(zhì)量 外源性的影響因素 人員,34,無菌藥品生產(chǎn)的管理要點,防止微生物污染 防止熱原或細菌內(nèi)毒素的污染 防止產(chǎn)品中有異物 裝量準(zhǔn)確,35,最終滅菌產(chǎn)品無菌保證的主要環(huán)節(jié),產(chǎn)品無菌保證,滅菌工藝,滅菌前微生物污染,包裝密封性,滅菌設(shè)備,生產(chǎn)環(huán)境,設(shè)備和生產(chǎn)過程,原料,生產(chǎn)時限,滅菌工藝驗證,二次污染,無菌保證管理體系,36,原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險評估,潛在風(fēng)險:微生物質(zhì)量缺陷 后果： 可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控 產(chǎn)生風(fēng)險的原因 供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善 注射用水系統(tǒng)設(shè)計或管理不完善,37,原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險評估,管理措施 采購標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度 供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過嚴(yán)格篩選 每批檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉儲條件 輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染 注射用水80以上高速循環(huán) 按照SOP對總回水口每日取樣，對其它使用點每周循環(huán)檢驗微生物和內(nèi)毒素 風(fēng)險水平：年度質(zhì)量回顧證明質(zhì)量穩(wěn)定，可以接受。,38,滅菌前各工序風(fēng)險評估,潛在風(fēng)險：滅菌前微生物失控 后果： 超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底 原因： 設(shè)備清潔、消毒不當(dāng) 包裝容器清洗不當(dāng) 生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入 關(guān)鍵設(shè)備偏差 殘留微生物在適宜的條件下繁殖,39,滅菌前各工序風(fēng)險評估,管理措施（監(jiān)控） 制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn) SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性 樣品應(yīng)反映最差情況 年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況,40,滅菌前各工序風(fēng)險評估,管理措施（設(shè)備清潔） 計算機管理設(shè)備的狀態(tài) 經(jīng)驗證的CIP和SIP程序 由計算機控制關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等 SOP詳細規(guī)定各種生產(chǎn)計劃模式下CIP、SIP的周期與有效期,41,管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染） 符合歐盟動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)的潔凈區(qū) 備料和配液為C級 灌裝為C級背景下的局部A級 壓蓋為C級 A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測 HVAC系統(tǒng)由計算機控制的恒風(fēng)量送風(fēng) 每年2次DOP測試 計算機自動配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機會,42,管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差） 控制各步驟的時限 選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期