藥劑學(xué)02藥物溶液的形成理論.ppt

第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì) 第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度 第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法,第二章 藥物溶液的形成理論,第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ) 以溶液狀態(tài)使用的制劑： 注射劑； 內(nèi)服的有： 合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等； 外用的有： 洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴 鼻劑等； 高分子溶液,（一）水 水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。 （二）非水溶劑 醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。,第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),一、藥用溶劑的種類,第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),一、藥用溶劑的種類,（二）非水溶劑,第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),一、藥用溶劑的種類,（二）非水溶劑,第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。 （一）介電常數(shù) （二）溶解度參數(shù),二、藥用溶劑的性質(zhì),（一）介電常數(shù) (dielectric constant) 溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。 介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得： = C/C0 介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。,第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),二、藥用溶劑的性質(zhì),第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),二、藥用溶劑的性質(zhì),第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),二、藥用溶劑的性質(zhì),表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。,（二）溶解度參數(shù)(solubility parameter),兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們越能互溶。,i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT；,i=(Hv-RT)/ Vi1/,二、藥用溶劑的性質(zhì),第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),二、藥用溶劑的性質(zhì),第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),二、藥用溶劑的性質(zhì),第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),二、藥用溶劑的性質(zhì),第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),一些藥物的摩爾體積與溶解度參數(shù),溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。 有兩種表示方法： 1. 溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示； 2. 溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。,一、藥物的溶解度,（一）藥物溶解度的表示方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,（一）藥物溶解度的表示方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,（二）溶解度的測定方法,1.藥物的特性溶解度及測定方法,藥物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。 對新化合物而言更有意義。,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定的。具體方法：,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,（二）溶解度的測定方法,一、藥物的溶解度,1.藥物的特性溶解度及測定方法,2.藥物的平衡溶解度及測定方法,藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測量的具體方法是： 取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,（二）溶解度的測定方法,一、藥物的溶解度,注意事項(xiàng)：,無論測定哪種溶解度都需在低溫（45）和體溫（37 ）兩種條件下進(jìn)行； 如考察穩(wěn)定性對溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)； 應(yīng)恒溫?cái)嚢璨⒖紤]藥物達(dá)到溶解平衡的時間； 取樣溫度與測試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,（二）溶解度的測定方法,一、藥物的溶解度,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu) 相似相溶,2. 溶劑化作用和水合作用,藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價陽離子結(jié)合4個水分子。 藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,3. 多晶型的影響,晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。 無定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。 在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物無水物有機(jī)化物的順序排列。,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,4. 溶劑化物,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,一、藥物的溶解度,在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按 水合物無機(jī)物有機(jī)化物的順序排列,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,4. 溶劑化物,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,一、藥物的溶解度,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,5. 粒子大小的影響,對于可溶性藥物， 粒子大小對溶解度影響不大，而對于難溶性藥物，粒子半徑大于2000nm時粒徑對溶解度無影響，但粒子大小在0.1100nm時溶解度隨粒徑減少而增加。 用Ostwald-Freundlich 方程描述難溶性藥物與粒子大小的定量關(guān)系。,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,溫度對溶解度影響取決于溶解過程是吸熱Hs0，還是放熱Hs0時，溶解度隨溫度升高而升高；如果Hs0時，溶解度隨溫度升高而降低。 藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2分別在溫度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩爾氣體常數(shù)。,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,6. 溫度的影響,（1）pH值的影響 有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0),（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,7. pH值與同離子效應(yīng),（2）同離子效應(yīng) 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。 一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低。,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,7. pH值與同離子效應(yīng),混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。 藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。 藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。,8. 混合溶劑的影響,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,潛溶(cosolvency)： 在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,8. 混合溶劑的影響,（1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。 （2）潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,8. 混合溶劑的影響,潛溶劑提高藥物溶解度的原因：,（1）加入助溶劑：,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,9.添加物的影響,助溶（hydrotropy)： 難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑,助溶劑常分為兩大類： ：某些有機(jī)酸及其鈉鹽 如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等。 ：酰胺類化合物 如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。,助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡(luò)合物。,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,9.添加物的影響,（1）加入助溶劑：,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,9.添加物的影響,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,9.添加物的影響,（2）加入增溶劑： 增溶(solubilization) 某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。 對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為1518。 常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,9.添加物的影響,每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量 增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性：,（2）加入增溶劑：,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,9.添加物的影響,可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到膠束中與空氣 隔絕而受到了保護(hù)； 防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的H+或OH-接近藥物的緣故。, 增溶劑的種類： 種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長，其增溶量越多 ； 對極性或非極性溶質(zhì)，非離子型增劑劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性藥物，結(jié)果則相反。,影響增溶的因素：,（2）加入增溶劑：,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,9.添加物的影響, 藥物的性質(zhì) 增溶劑的種類和濃度一定時，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。 加入順序 一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。 增溶劑的量： 若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時變混濁。,影響增溶的因素：,（2）加入增溶劑：,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,9.添加物的影響,藥物的溶出速度是指單位時間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。 溶出過程包括溶解和擴(kuò)散兩個過程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。,（一）藥物溶出速度的表示方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,二、藥物的溶出速度,（一）藥物溶出速度的表示方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,二、藥物的溶出速度,可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析 1. 固體的粒徑和表面積 2. 溫度 3. 溶出介質(zhì)的性質(zhì) 4. 溶出介質(zhì)的體積 5. 擴(kuò)散系數(shù) 6. 擴(kuò)散層厚度 片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測定方法有關(guān)。,（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,二、藥物的溶出速度,第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法,半透膜一側(cè)的溶劑透過半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmotic pressure)，此時兩側(cè)的濃度相等。 滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。,一、藥物溶液的滲透壓,（一）滲透壓,用冰點(diǎn)降低法可間接求得滲透壓。 毫滲透壓摩爾濃度比的測定：供試品與0.9% NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。 滲透壓比=OT/OS 式中：OT測得藥物溶液的滲透壓摩爾濃度； OS測得標(biāo)準(zhǔn)液0.9% NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度。 滲透壓比等于1為等滲溶液 滲透壓比大于1時為高滲溶液 滲透壓比小于1時低滲溶液。,（二）滲透壓的測定方法,第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法,一、藥物溶液的滲透壓,（三）等張溶液,第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法,一、藥物溶液的滲透壓,1. 測定裝置 滲透壓計(jì)或精密的貝克曼溫度計(jì)測定 2. 測定法 用一定體積新鮮制備的蒸餾水調(diào)節(jié)儀器的零點(diǎn)，然后先用標(biāo)準(zhǔn)溶液校正儀器，在測定供試品溶液滲透壓摩爾濃度,1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值 血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.58.0，胃液的pH值約為0.91.2，膽汁的pH值約為5.46.9，血漿的pH為7.4； 一般血液的pH值低于7.0或超過7.8會引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過高pH值的液體輸入體內(nèi)。,二、藥物溶液pH與pKa值測定,（一）藥物溶液的pH值,第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法,二、藥物溶液pH與pKa值測定,（一）藥物溶液的pH值,第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法,1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值,2.藥物溶液的pH值 藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時，容易對組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時，必須注意藥液的pH值。 注射液的pH值應(yīng)在49范圍內(nèi)，否