《抗惡性腫瘤藥物》PPT課件.ppt

第四十六章 抗惡性腫瘤藥物,第一節(jié) 概述,惡性腫瘤,癌 肉瘤 白血病,結構：異常 功能：異常 特征 - 失控生長 - 浸潤播散 - 轉移,一、腫瘤細胞生物學與藥物治療關系,細胞周期 細胞凋亡 細胞的增殖失控與端粒酶 細胞分化 侵襲和轉移 腫瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活,1. 細胞周期,細胞增殖周期 細胞從一次分裂結束到第二次分裂完成,增殖過程,合成前期(Gl期) 指細胞分裂終了到開始合成 DNA之前的這段時期，約占1/2。 DNA合成期(S期) 主要合成DNA，同時也合成RNA和蛋白質，約占1/4。 有絲分裂前期(G2期) 約占細胞周期的 l5。 分裂期(M期) 約占細胞周期的 l20，細胞含有二倍的 DNA，分裂成二個 Gl期子細胞。,每個子細胞進人下一細胞周期，或進人非增殖狀態(tài)，即 G0期(靜止期)。,增殖細胞群：按指數(shù)分裂的方式進行增殖。 非增殖細胞群(G0期) 腫瘤復發(fā)的根源 無增殖力細胞群（分化細胞） 與藥物治療關系不大,細胞群,生長比率(growth fraction，GF) 增殖細胞群在全部腫瘤細胞中所占的比率。 特點：GF值大的腫瘤，對藥物較敏感；GF小的敏感性較差。,3. 細胞增殖失控與端粒酶,端粒酶(telomerase)：是一種能夠延長染色體端粒DNA序列的核糖核蛋白酶，它能以自身RNA為模板合成端粒DNA并加到染色體末端，維持端粒的基本長度，從而延長細胞壽命。 端粒酶的縮短或消失過程被認為是細胞分裂停止的基礎。,4. 細胞分化,正常細胞的增殖過程 干細胞分裂，產生子代細胞，分化成相應組織的成熟細胞。 癌細胞的重要特征 分化能力喪失,5. 侵襲和轉移,正常細胞存在于“設定”的組織界限內 癌細胞失去了這種限制，不發(fā)生凋亡，還分泌一些酶，如金屬蛋白酶，分解細胞外基質。,6.腫瘤抑制基因失活,正常細胞含有腫瘤抑制基因，發(fā)生突變則與癌癥有關。 p53基因在細胞核內起分子警察的作用 一些抑癌基因突變使DNA異常復制不能停止。,7. 原癌基因的激活,原癌基因是能控制正常細胞生長和分化的基因（pre-oncogene) 激活原因 點突變、基因擴增、染色體轉位或某些病毒的作用,二、抗腫瘤藥物分類及有關特性,（一）分類 1.按藥物來源及化學結構, 分為7類 （1）烷化劑 （2）抗代謝藥 （3）抗腫瘤抗生素 （4）鉑類配合物 （5）植物來源的抗腫瘤藥物 （6）影響激素功能的抗腫瘤藥物 （7）其他抗腫瘤藥物,2. 根據(jù)細胞增殖動力學分類 （1） 周期特異性藥物 僅對增殖周期中某一期的腫瘤細胞有殺滅作用。,S期特異性藥物 (抗代謝藥物),氨甲蝶呤 5-FU 阿糖胞苷 羥基脲,（2） 周期非特異性藥物,M期特異性藥物,長春堿 長春新堿,烷化劑 抗癌抗生素 鉑類 激素類,對增殖細胞群的各期以及G0期細胞都有殺傷作用。與細胞DNA結合。選擇性低，對正常組織的毒副作用大。,（二）腫瘤細胞的抗藥性,腫瘤細胞對某一種或多種抗腫瘤藥物發(fā)生抗藥性，是腫瘤化療失敗的重要原因,先天性抗藥性 抗藥性可在治療一開始就出現(xiàn) 獲得抗藥性 開始化療有效，以后失敗。,聯(lián)合用藥 大劑量，短用藥間隔,措施,多藥抗藥性(multi-drug resistance) mdr-1基因 細胞膜上有過量的P糖蛋白,多藥抗藥性(multi-drug resistance) mdr-1基因 細胞膜上有過量的P糖蛋白,（三）抗腫瘤藥物的常見不良反應,1胃腸道毒性 惡心、嘔吐 直接刺激胃腸道 血液中的化學成分作用于延腦嘔吐中樞,2骨髓抑制 白細胞減少 嚴格地掌握藥物治療的適應證；定期檢查血象；給予集落刺激因子,3. 影響上口愈合 4. 脫發(fā) 5. 畸胎 6. 。,第二節(jié) 常用抗腫瘤藥物,烷化劑：化學活性高，可產生帶正電的碳離子中間體，與細胞中具有親核作用物質形成共價鍵，特別是容易與鳥嘌呤殘基中7位上的氮形成共價鍵，即可使細胞中核酸、蛋白質、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA發(fā)生鏈內和鏈間的交叉連接，干擾轉錄和復制；也使核苷酸發(fā)生配對錯誤，使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。,一、烷化劑,氮芥 chlormethine,最早用于臨床的氮芥類藥物 化學性質活潑，在體內迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質的-SH,蛋白質或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價鍵，完成烷基化過程。,特點 起效迅速，作用持久，選擇性低，對靜止期細胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。 用途 主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，環(huán)磷氮芥，癌得星）,吸收 口服吸收良好 分布 在肝和腫瘤組織內分布濃度較高，可通過血腦屏障。 代謝 本身無活性，須在肝臟代謝，靠細胞色素P-450活化，轉變成磷酸胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。但肝藥酶誘導劑對此無影響。 排泄 原形及其代謝物由尿排出,藥動學,作用與作用機制,環(huán)磷酰胺本身無抗癌活性，需在體內經代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。 磷酰胺氮芥能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結，干擾DNA合成，抑制癌細胞的生長繁殖。 特點 抗瘤譜較氮芥廣，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高，應用廣泛。,臨床應用,骨髓抑制 出血性膀胱炎 丙烯醛 脫發(fā)、肝損害 致畸、致突變,對惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞性白血病、蕈樣真菌病效果顯著， 對卵巢癌、乳腺癌、絨毛膜上皮癌、腦、頸、肺、前列腺等部位的惡性腫瘤也有效。,不良反應,其他烷化劑 白消安 慢粒,二、抗代謝藥,抗代謝藥物結構與細胞生長繁殖所需的代謝物質如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，從而競爭性地抑制有關酶類，以偽代謝物的形式干擾核酸中嘌呤、嘧啶、葉酸等的代謝； 也可與核酸結合，取代正常的核甘酸，干擾DNA合成，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖， 這類藥物主要作用于細胞周期的 S期，屬細胞周期特異性藥物。,甲氨蝶呤 methotrexate，MTX,藥理作用 抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖。,兒童急性淋巴性白血病 絨毛膜上皮癌 乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌也有作用； 成骨肉瘤,臨床應用,氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-Fu）,藥理作用,1. 在細胞內經活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），與胸苷酸合成酶的活性中心共價結合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。 2. 5-Fu的代謝物氟尿三磷結合到RNA，影響其功能。,臨床應用 與其他藥物聯(lián)合應用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術輔助治療，也用于非手術惡性腫瘤的姑息治療。 不良反應 骨髓和胃腸道的毒性 脫發(fā)、指甲變化 皮炎、皮膚色素沉著和萎縮、 急性和慢性結膜炎 心肌缺血等。,巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）,在體內被次黃嘌呤-鳥苷酸轉移酶催化變成偽核苷酸6-巰肌苷酸后才有活性。 6-巰肌苷酸可抑制肌苷酸轉變成腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。所以，抑制S期的合成。,兒童急性淋巴性白血病。 對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有一定療效。 作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病以及器官移植。,藥理作用,臨床應用,羥基脲（hydroxyurea）,抑制核苷二磷酸還原酶 羥基脲可破壞組成該酶活性中心的酪氨酰游離基而起到抑制該酶的作用，從而抑制DNA合成 治療慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多、原發(fā)性血小板增多等。,阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C）,DNA多聚酶抑制劑 在體內先轉化為5-磷酸核苷酸(AraCMP)，然后與核苷酸激酶反應形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者的積聚可強力抑制許多細胞的DNA合成。 治療急性非淋巴細胞性白細胞的首選，對成人的急性非淋巴細胞白血病特別有效。,三、抗腫瘤抗生素,絲裂霉素 mitomycin,抑制DNA合成 分子中含有一個氮丙啶基團、一個醌基和一個米吐烷環(huán)（mitosane ring)，可與腺嘌呤（A）上O6和G（鳥嘌呤）上N7交叉連接，抑制DNA合成。 還可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂 具抗菌作用，對G+G 廣譜抗瘤，治療各種實體瘤，與5-Fu等合用緩解胃腺癌和肺癌。 與CTX等合用治療惡性淋巴瘤。,放線菌素 D（actinomycin D，更生霉素) 從多種放線菌中分離得到 口服吸收差，靜注后迅速分布到全身組織,放線菌素 D（actinomycin D，更生霉素),嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA和蛋白質的合成，進而抑制腫瘤細胞的增長。 引起 DNA單鏈斷裂 通過游離基中介或通過 II型DNA拓撲異構酶的作用。 屬細胞周期非特異性藥物，為已知的最強的抗癌藥之一。,霍奇金病、絨毛膜上皮癌和腎母細胞瘤有突出療效， 睪丸腫瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、卡波濟(Kaposis)肉瘤、軟組織肉瘤、內皮細胞骨髓瘤也有較好療效。,應用,四、鉑類配合物,水解形成的帶正電的水化分子cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+與G上N7和O6交叉連接，也與C和A結合，抑制DNA復制和轉錄，DNA斷裂和錯碼，抑制細胞有絲分裂。 抗癌譜廣 治療轉移性睪丸癌和卵巢癌 是治療睪丸癌最有效藥物之一,順鉑、卡鉑,五、植物來源的抗腫瘤藥物,通過與微管蛋白結合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細胞分裂停止于 M期，因此是M期細胞周期特異性藥物。大劑量長春新堿亦可殺傷 S期細胞。長春堿與長春新堿之間無交叉耐藥性。,長春堿 (VLB)、長春新堿(VCR),夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿。,藥理作用,治療播散性非精原細胞睪丸癌 長春堿與順鉑和博來霉素聯(lián)合應用，首選 急性淋巴細胞性白血病、霍奇金病和惡性淋巴瘤 長春新堿。 長春新堿與潑尼松合用對兒童急性淋巴細胞性白血病緩解率達90%。,臨床應用,兩者區(qū)別 長春堿的不良反應主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少， 長春新堿不引起嚴重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應用。 長春新堿神經毒性比長春堿嚴重，為限制劑量的主要因素。,紫杉醇 paclitaxel,是從短葉紫杉或紅豆杉中提取分離的新的雙萜烯成分。 是一種新型的抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。,藥理作用,與細胞中微管蛋白結合，促使細胞中微管雙聚體裝配成微管，抑制微管解聚化而使之穩(wěn)定，凍結在多聚狀態(tài)，從而抑制細胞中諸如運動和分泌等依賴微管蛋白的過程，阻斷細胞的有絲分裂， 使之停止于G2晚期和 M期，與長春堿作用不同，并不導致微管解聚。 激活巨噬細胞起殺滅腫瘤的作用 當其與-干擾素合用時，對激活巨噬細胞溶解腫瘤有增強作用。,紫杉醇 paclitaxel,短葉紫杉或紅豆杉中提取分離的新的雙萜烯成分。新型抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。,臨床應用 治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，對鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌亦有效。 對黑色素瘤、結腸癌和 HIV引起的卡波濟肉瘤亦有效。,乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等 都與相應激素失調有關。 治療 用激素或其拮抗劑調節(jié)體內激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應。 缺點 激素作用廣泛，副作用較多，選用時需特別注意。,六、影響激素功能的抗癌藥物,藥物分類,（一）腎上腺皮質激素 雌、雄、孕激素等 （二）促性腺激素釋放激素同類藥,雄激素,對晚期乳癌、絕經期前后5年以內的病人，以及有骨轉移者療效較好。 其原理為 通過負反饋，抑制FSH（促卵泡素）分泌，減少雌激素產生，從而阻斷雌激素對乳癌生長的促進作用。 通過負反饋抑制LH（促黃體激素）的分泌，使催乳素水平下降，引起腫瘤退化。,雌激素,主要用于前列腺癌，也適用于絕經期后7年以上的晚期乳癌有內臟或軟組織轉移者 其原理為 抑制垂體，減少促間質細胞激素的分泌，從而減少睪丸間質細胞分泌睪丸酮，也可減少腎上腺皮質分泌雄激素； 直接對抗雄激素的促前列腺癌組織生長的作用。,孕激素,可使部分子宮內膜癌癥狀改善，腫瘤縮小，生存期延長。亦可用于乳癌，適用于絕經期后不久的婦女，或雌激素無效的晚期乳癌而有軟組織轉移者或腎癌。 作用原理 黃體激素可促進子宮內膜分化成熟，而使癌組織變性、壞死，抑制癌細胞組織核酸合成。 抑制垂體催乳素，或促進卵泡素的分泌而抑制腫瘤。,糖皮質激素（腎上腺皮質激素）,對急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤的療效較好 有抑制淋巴組織的作用。促使淋巴細胞破壞。 作用發(fā)生快，但不持久，且易產生耐藥性。 對慢性淋巴細胞白血病，除減少淋巴細胞數(shù)目外，還可緩解并發(fā)的自身免疫性貧血。,第三節(jié) 應用與聯(lián)合應用抗腫瘤 藥物的基本原則,根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和腫瘤細胞的增殖動力學 采取大量、序貫或聯(lián)合用藥方案，可以